Способ получения бис-(3, 5-дикарбамоил-2, 4, 6-трийоданилидов) дикарбоновых кислот

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯПАТЕНТУ Сфвз СоветскихСциалистицескихРеспублик 11 917696)М,Кл, С 07 С 103/78/ А 61 К 49/04 Приори т - (32) 2306.76 6 (33) ФРГвано 300382. Бюллетень12 удараваевй квинт СССР делам изфйретенн) УДК 547.551 .42.07(088.8 крытн Дата опубликования описания 30038 72 Авторы изобретеиия Иностранцы айнрих Пфайффер и Ульрих Япе(71) Заявитель 54). СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС-(3,5-ЦИКАРБАМОИЛ- -2,4,6-ТРИИОДАНИЛИДОВ) ДИКАРБОНОВЦХ СКИСЛО 1 Изобретение относится кспособу получения новых соединений - бис-(3, данилидов) формулыСе-х Х азвет" иоксиал атомаксигруп Полуму спос 1 предс тимые ре ты кото урографи и для д дований атокатомами 20или ие-,ной льная К 1 - низший линейный илй вленный моно- или по кильный остаток с 2- ми углерода и с 1-5 пами,Й - атом водорода или ос 3 низшего алкила с 1"2 углерода, замещенный замещенный гидроксил группой;и " атом водорода или ме группа,ди карбамоил,4,6-три карбоновых кислот общ простая связь или (СН). при п=1-4, или (СН ОСНОВ.) при и 1"3, или "СН"ЯН"СНт.-СНт,-.СНаемые согласно предлагаемо" бу новые соединения формулы авляют собой отлично совмеснтгеноконтрастные препарарые пригодны в ангиографии, и, миелографии, лимфографии угих радиологических иссле" превосходящие ныне применя"3емые соединения как ионного (соли2,4,6-трийодбензойных кислот) типа,так и неионного например, Метриза"мид(3-ацетамидо-й-метил- ацетамидо,4,6-трииодбензимидо)-2-деокси-глюкоза) типа.Данный способ основан на извест 917696 4ной реакции получения амидов кислотвзаимодействием хлорангидридовкислот с аминами 1. СОИ содержания диоксана 10 весФ)Не разлагается до 320 фС,Б. Раствор 88,5 г вышеуказанно"го твтрахлорангидрида тетракарбо-новой кислоты в 1,77 л диоксана при й- комнатной температуре и при хорошемперемешивании смешивают с 90 г й 25-метиламино"2,3-пропандиола и 177 млводы и перемешивают в течение 48 чпри, комнатной температуре. Затемэмульсию концентрируют досуха. Маслянистый остаток размешивают триждыс изопропанолом, при этом берут кажя, 5 дый раз по 900 мл, отсасывают и вы-, сушивают. После этого его растворяют в 1 л воды и пропускают через колонну с катионообменником. Из первых фракций выделяют 102 г масла, ко 35 торсе, растворенное в 1 л воды, пропускают через анионообменник, Изпервыхфракций после обработки уг"лем и концентрирования получают 56 г(58 от теории) бис- (3,5-бис-(2,3.В -диоксипропил-й-.метил-карбамоил)- -2,4,6-трииоданилидащавелевой кислоты. Т.пл. с разложением 307-312 С.Растворимость в воде более60 г/100 мл раствора при койнатно45 температуре. и,20 й е элементного анал табл.1. е а 1,84 54,4 где К 5 и Х имеют вышеуказанные эна" чения, позволяет, получить новые соединения с улучшенными свойстВамЦель изобретения " получение новых соединений общей формулы 1, обладающих рентгеноконтрастными сво ствами.Поставленная цель достигается тем, что в способе получения новых соединений формулы 1 тетрахлорангид рид тетракарбоновой кислоты общей формулы Й подвергают взаимодейст" вию с амином формулы Нйй КВ , где К и Р имеют вышеуказанные значениП р и и е р 1, Бис,5-бис-(2, -диоксипропил"й-метил-карбамоил)- ,-2,4,б-трииоданилид щавелевой кис" лоты.А, Раствор 103 Г дихлорднгидрида 5-амина-трииодизофталевой кислоты . в 412 мл диоксана на масляной бане при внутренней температуре 80-90 С в течение 10 мин по каплям и при перемешивании смешивают с 10,3 мл дихлорангидрида щавелевой кислоты. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре осадок отсасывают и высушивают в отсутствие влаги. Выход сырого ди-(35- -дихлоркарбонил,4,6-,трииоданилида)щавелевой кислоты составляет 885 г (73,64 от теории с учетом Использование в качестве одного из исходных тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты общей формулы,30 ,90 47,7 П р и м е р 2. Бис,5-бис-(2-. 10 г М-метилэтаноламина. После пере-оксиэтилкарбамоил)-2,4,6-тииоданилид мешивания в течениеночи диоксан щавелевой кислоты. Зф декантируют, мазеобразный остатокСуспензию 28 г ди-(35-дихлоркар" смешивают с водой и с помощью солябонил,4,6-трииоданилида)щавелевой ной кислоты устанавливают рН 1. кислоты с содержанием диоксана 10После перемешивания в течение ночи (получено по примеру 1 А) в 400 мл. осадок отсасывают. Выход составляет диоксана при перемешивании по кап- и 7,4 г (52,94 от теории). Разложение лям смешивают с раствором 6,1,г эта" от 290 С.ноламина в 50 мл воды и одновремен- , П р и м е р 4. Бис,5-(Я,М- но с раствором 10 г бикарбоната ка" -бис-(2-оксиэтил)-карбамоил)-2,4,6- лия в 50 мл воды. После перемешивания -трииоданилид 1 щавелевой кислоты. в течение ночи суспензию концентри-40 Получают аналогично примеру 3 из руют в вакууме досуха и полученное 10 ммоль ди-(3,5-дихлоркарбонилмасло растирают со 100 мл этанола -2,4,6-трииоданилид)щавелевой кислоты при нагревании. При охлаждении вы-и 120 ммоль этаноламина. Обработку кристаллизовывается продукт. Его пе- проводят аналогично примеру 3. Выход ремешивают со 130. мл воды, отсасыва 69. Т.пл. 320 С (с разложением). ют и высушивают. П р и м е р 5, Бис" 3,5-бис-" (2-оксиэтилкарбамоил) -2,4,6 "трииода"Выход бис-бис-(2-оксиэтил" 1 .ф карбамоил)-2,4,6-трииоданилид щаве"левой кислоты составляет 20,4 г Суспензию, 24,9 г (рассчитано без (763 от теории).0: диоксана) ди,3,5-дихлоркарбонил,Не разлагается до 320 С. . 4,6-трииоданилида щавелевой кислотыП р и м е р 3. Бис,5-бис-(2" в 125 мл диметил 4 ормамида смешивают оксиэтил-М-метил-карбамоил) -2,4,6- с 15 г этаноламина. При саморазогретрииоданили щавелевой кислоты. ванин до 55 С образуется раствор.Раствор 12,45 г (рассчитано безИПосле многочасового перемешивания диоксана) ди-(3,5-дихлоркарбонил" растворитель отгоняют в вакууме, мас- -2,4,6-трииоданилидащавелевой кис- лянистый остаток смешивают с 250 мл лоты в 160 мл диоксана смешивают с воды и подкисляют солянОЙ кислОтОЙ 50,09 56,66 54,38 54 38 47,82 48,74 48,30 50,09 47,34 48,30 49,1847,88 50,34 56,37 54 55 54,60 47,58 48,87 ,5 4796 49,57 47,48 48,53 48 91 48 32 46,7717696 8 7 9 до рН 1, Осадок отсасывают и перемешивают с водой.Выход 26,4 г (98,2 от теории) бис 3,5-бис-(2-оксиэтилкарбамоил)- -2,4,6-трииоданилиДа щавелевой кислоты, Не разлагается до 320 С.П р и м е р б, Бис,5-бис- -(3-оксипропилкарбамоил) -2,4,6-трииоданилид щавелевой кислоты.Получают аналогично примеру 5 из 10 ммоль ди- (3,5-дихлоркарбонил;4,б-трииоданилида) щавелевой кислоты и 120 ммоль З-аминопропанола. Выход 634, разлагается при температуре выше 280 С.П р и м е р 7. Бис,5-бис- -(2-оксипропипкарбамоип 1 -2,4,6-трииоданилид 1 щавелевой кислоты.Получают анальгично примеру 5 из.10 ммоль ди-(3,5-дихлоркарбонил- -2,4,6-трииоданилида)щавелевой кислоты и 120 ммоль,1-амино-пропано" ла. Выход 95 Ж. Т.пл 320 С (с разложением).П р и м е р 8. Бис,5-бис"(23" диоксипропил-М-метил-карбамоил)- -2,4,б-трииод-д-метим-аиипид 1 оксаглм. таровой кислоты.А. Раствор 110 г дихлорангидрида 5-метиламино,4,б-.трииодизофталевой кислоты в 110 мл диоксана прита перемешивании по каплям при 80 С смешивают с 18, 5 г дихлорангидри" да 2-оксаглутаровой кислоты. Затем в течение 5,5 ч смесь кипятят с об" ратным холодильником, причем выпа" дает осадок. Гго отсасывают после 20-часового перемешивания,Выход: 60 5 г (51 от теории) биср 5-"бис-хлоркарбонил,4,6"трииод-Й-метил-анилидаоксаглутаровой кислоты. Разложение примерно притт300 С, содержание диоксана менее 0 5 брНайдено,4: СЕ 11,3;. 3 57 7.Рассчитано Д: СЯ 10,76; Э 57,79.Б. При интенсивном перемешиванйи к раствору 39,7 г. вышеуказанного тет" рахлорангидрида тетракарбоновой кИслоты в 317 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 31,5 г,й-метиламинопропандиола,3 в 60 мл тетрагидрофурана. Образуется маэеобразнцй осадок, с которого после перемешива". ния в течение ночи декантируют тетрагидрофуран. Осадок растворяют в 400 мл воды и пропускают через колонну с 500 г каттионообменника (на" пример, 1 В 120). Сгущенные до объема400 мл элюаты пропускают через .500 г анионообменника (например,.114 А 410). Объединенные элюаты концентрируют, обрабатывают углем и кон.центрируют досуха.Выход: 37,7 г 783 от теории)бис,б.бис- (2,3-диоксипропип-й".-2,4,6-трииод-М-метил-анилид 1 мало"новой кислоты.А. Раствор 30,5 г дихлорангидрида 5-метиламино,4,6-трииодизофталевой кислоты в 45 мл диоксана притемпературе кипения с обратнымхолодильником медленно смешивают с4,2 г.малонилхлорида и нагревают 3 ч,.После охлаждения осадок отсасываютВыход; 25,8 г (803 от теории)бис"(3,5-бис-хлор-карбонил,4,6"трииод-Й"метил-анилида)малоновойкислоты Содержание диоксана, 0,84.Т.пл. выше 300 С.30Б. Суспензию 20 г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 260 мл тетрагидрофурана перемешивают с.раствором16,3 г й-метиламинопропандиола в40 мл терагидрофурана в течение24 ч. Затем мазеобраэный сырой продукт(как и в примере 8 Б) путем обработки с помощью ионообменниковвыделяют в чистом виде.Выход: 22 г (913 от теории) бисв - 2,5-бис-(2,3-диоксипропил-метилкарбамоил)"2,4,6"трииод-М-метил-анилида 1 малоновой кислоты, т. пл.233"250 С;Растворимость в воде выше 60 г/150 мл 4 раствора.П р и м е р 10, Бис,5-бис-(2,3"диоксипропил"й"метил-карбамоип)-2,4,6-трииодаиипид 1 адипи поводкислоты вА, В .раствор 221 г дихлорангидрида 5"амино-трииодизофталевойкислоты в 320 мл диоксана при температуре кипения с обратным холодильником прикапывают 41 г дихлоран У гидрида адипиновой кислоты. Посленагревания в течение 3 ч и послеохлаждения, в течение ночи полученный осадок отсасывают.. 9 927Выход: 169 г (673 от теории)бис-(3,5-бис-хлоркарбонил,4,6-трииоданилида)адипиновой кислотыс 6 диоксана, разложение от 292 С.Б. Аналогично примеру 8 Б раствор 133 г вышеполученного хлорбнгидрида тетракарбоновой кислоты в1000 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 101 г й-метиламинопропандиола в 300 мл тетрагидрофурана и после перемешивания в течение ночи очищают путем растворения мазеподобного сырого продуктав воде и хрома 1 ографирования черезколонны с ионообменниками.Выход: 98,2 г (644 от теории).бис,5-6 ис-(2,3-диоксипропил"й-метил-карбамоил)-2,4,6-трииодани"лида 1 адипиновой кислоты, т.пл,233-244 С. Растворимость в воде13. Соединение дает пересыщенныерастворы.П р и м е р 11, Бис,5-бис-(1,3-диоксиизопропилкарбамоил)"-2,4,6-трииоданилид адипиновой кислоты.ФСмесь 27,6 г бис-(3,5-бис-хлоркар-бонил,4,6-трииоданилида)адипиновойкислоты и 18 г 1,3-диокси-изопропиламина в 260 мл тетрагидрофурана интенсивно перемешивают в течение 48 чзатем отсасывают и перемешивают Сводой.Выход: 21,3 г(70 от теории) бйс" - 3,5-6 ис-(1,3-диокси-.изопропилкар-бамоил) -2,4,6-трииоданилида 1 адипиновой кислоты. Разложение выше 300 Срастворимость в воде ниже 0,13.П р и м е р 12. Бис 3,5-6 ис".(2,3-диоксипропил-И-метил-карбамоил)- -2,4,6-трииоданилид 13,6-диоксапроб"ковой кислоты.А. В раствор 119 г дихлорангидрида 5-амино-трииодизофталевой кис" лоты в 119 мл диоксана при темпера-. туре кипения с обратным холодиль.- ником прикапывают. 25,8 г дихлорангидрида диоксапробковой кислоты. После нагревания в течение 6 ч и охлаждния в течение.,ночи полученный осадок отсасывают.Выход: 75 г (523 от теории) бис" -(3,5-бис-хлоркарбонил,4,6-трииоданилида)3,6-диоксапробковой кислоты с.6,8 диоксана, разложение при 260,-262 С. Б, Раствор 71 гвышеполученногохлорангидрида тетракарбоновой кис 696 10 лоты и 35 г трибутиламина в 375 млодиметилацетамида нагревают до 50 Си по каплям смешивают с раствором26 г й-метиламинопропандиола в 200 млдиметилацетамида. После перемешива"ния в течение следующих 4 ч и охлаждения в течение ночи растворительотгоняют в вакууме и остаток перемешивают с хлористым метиленом, Не растворимый в хлористом метиленепродукт растворяют в 750 мл водыи очищают с помощью колонн с ионообменником аналогично примеру 8 Б.Выход: 45 г (56 от теории) бис- .15 - 3,5-бис- ф 3-диоксипропил-М-метил-карбамоил)-2,1,6-трииоданилида 13,6-диоксапробковой кислоты. Т;пл.214220 С (разложение)П р и м е р 13. Бис,5-6 ис 2 в -(2,3-диоксипропил-й-метил-карбамоил)-2,4,6-трииод-й-метил-анилид 1 ян-тарной кислоты.А. Раствор 30,5 г дихлорангидрида 5"метиламино,4,6-трииодиэофта-левой кислоты в 50 мл диоксана нагревают с обратным холодильником,медленно добавляя 4,65 г дихлорангидрида янтарной кислоты, и затем продолжают нагревать в течение 3 ч, По 01 охлаждении осадок отсасывают. Выход бис-(3,5-бис-хлоркарбонил,4,6-трииод-метил-анилида)янтар.ной кислоты 25,7 г (783 от теории),Содержание диоксана 14, т.пл. выше35 300 С.Найдено,4: СС 11,26; 3 58,36Вычислено Д: С 10,90, Э 58,50Б,. Аналогично примеру 8 Б суспен.зию из 21,8 г вышеуказанного тетра 4 О хлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 17,5 г М-метиламинопропандиола,3, раст"воренного в 50 мл тетрагидрофурана,и обрабатывают катионообменникоми анионообменником.Выход бис ,5-6 ис-(2,3-диоксипропил-й-метил-карбамоил)-2,4,6-трииод" е -й-метил-рнилида 1 янтарной кислоты20,7 г (78,6 от 1 еории). Т. пл.241-246 С. Растворимость в воде более 60 г/100 мл раствора.11 9 вают с обратным холодильником, медленно добавляя 4,6 г дихлорангидрида метилмалоновой кислоты, и продолжают нагревать еще 4 ч. По охлаждении осадок. отСасывают.Выход бис,5-бис-(хлоркарбонил)-2,4,6-трииоданилида 1 метилмалоно вой кислоты 13,8 г (404 от теории). Содержание диоксана 7,8 ру. Т.пл.278-280 С.Найдено Д: С 8 11,20; 3 59,36.ВычисленоД: Сй 11,14; Э 59,79Б, Аналогично примеру 12 Б 24,4 г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 76 мл диметилацетамида и 22,8 г трибутиламина подвергают взаимодействию с 10,1 г й-метиламинопропандиола,3,Выход бис;5-бис-(2,3-диоксипро пил-й-метил-карбамоил)-2,4,6-трииоданилида метилмалоновой кислоты 14,8 г (50 от теории),Т.пл. 269-, 271 С (с разложением). Растворимость в воде более 60 г/100 мл раствора.П р и м е р 15. Бис,5-бис" -(2,3-диоксипропил-й-метилкарбамоил)-2,4,6-трииоданилид 13-метил адипиновой кислоты.А. Раствор 29,8 г дихлорангидрида 5-амино,4,6-трииод-изоФталевой кислоты в 30 мл диоксана нагревают с обратным холодильником, медленно добавляют 5,9 г дихлорангидрида 3- -метиладипиновой кислоты и затем продолжают нагревать 4 ч, По охлаждении осадок отсасывают.Выход бис,5-бис"(хлоркарбо" нил)-2,4,6-трииоданилида 13-метиладипиновой кислоты 21,9 г (63,2 от теории.), Содержание диоксана 5,1 Ф. Разложение от 274 С.Б. Аналогично примеру 12 Б 20 г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 61 мл диметилацетамида и 18,1 г трибутилами" на подвергают взаимодействию с 8 г й-метиламинопропандиола,3 и перерабатывают далее.Выход бис,5-бис,3-диокси- . пропил-я-метил-карбамоил) -2,4,6- -трииоданилида 3-метиладипиновой кислоты 15,6 г 64,54 от теории), Т.пл. 241-265 С.Найдено Д: Э 48,3.ВычисленоЯ: 3 47,88.Растворимость в воде более 60 г/мл раствора.П р и м е р 16. Бис,3-6 ис,1-бис- (гидроксиме 1 ил 1-метилкар 17696 12бамоил) -2, 4,6" трииоданилид 3,6,9-триоксаундекандикарбоновой кислоты,Раствор 29,8 г дихлорангидрида5-амино,4,6-трииодизоФталевой кислоты в 30 мл диметилацетамидапри60.4 смешивают с 7,8 г дихлорангидрида 59-триоксаундекандикарбоновойкислоты и перемешивают 5 ч приф60 С. После разбавления 94 мп ди 1 ф метилацетамида добавляют по каплямпри 50 С 23,4 г серинола в. 75 мл ди"метилацетамида, добавляют 38 г трибу"тиламина и перемешивают 4 ч при50 С. После добавления 20 мл кон",центрированной соляной кислотыраствор смешивают с хлористым метиленом, Нерастворимый в хлористомметилене продукт растворяют в 300 мпводы и очищают в ионообменных колонках аналогично примеру 8.Выход бис,5-бис,1-бис- (гидроксиметил)-метилкарбамоил 1 -2,4,6- трииоданипида 33,6,3- триоксаундекандикарбоновой кислоты 13,3 г (33,3 от,теории) . Т. пл. 180-188 С. Растворимость в воде более 60 г/10 мл раствора.lП р и м е р 17. Бис,5-бис-(23,6,3,6-пентаоксигексип.М.метипкарбамоил -2,4,6-трииоданилидадипиновой кислоты.ОВ нагретую до 50 С:суспензию 98 г116-метилглюкамина в 250. мл диметилацетамида по каплям добавляют суспензию 65,1 г бис- ,5-бис-(хлоркарбонил)-2,4,6"трииоданилида 1 в 180 мпдиметилацетамида. Реакционную смесьразмешивают 4 ч при 50 С, причемпосле временного раствора образуется 40осадок, и в течение ночи размешиваютпри комнатной температуре. Под конец подкисляют 11 мл .концентрированной соляной кислоты. Выпавший йметилглюкамин-гидрохлорид отсасывают, 45промывают диметилацетамидом и отбрасывают. Фильтраты вместе упариваютв вакууме при 5 мм рт.ст. Остатокрастворяют в 650 мл воды и аналогично примеру 1 подают через катионо и анионообменник. При концентрировании элюата образуется остаток, который размешивают с 650 мл этанола5 ч при .комнатной температуре.Выход бис-бис-(2,3,4,5,6- 55 -пентаоксигексил-й-метилкарбамоил)290 Сыворотка 13 91П р и м е р 18. Получение изотонического раствора с соединением примера 8.Бис- (3, 5-бис- (2,3-диоксипропил-й-метил-кар"бамоил)-2,4,6-трииод-М-метил-анилид оксаглутаровой кислотыйаС ьСа,йа.;эдетатБидистиллированная вода1 н. растворйаОН для установления рН 7Раствор разливают во флаконы или. ампулы и стерилизуют. Содержание иода 300 мг/мл, Осмотичность при 37 С 290 а 05 в, соответственно 7,5 атм.П р и м е р 19. Получение изотонического раствора, содержание ка" тионов в котором соответствует содержанию в человеческой сыворотке, г Меглуминамидотриазот (А) ИоннаяМономер Меглуминиоталамат (,Б ) Меглуминиокармат (В)Метризамид (Г)По примеру 1 Д)По примеру 8 (Е ). По примеру 12 Ж)По примеру 9 (3) 14 пил- М-метил-карбамоил)-2,4,6- -трииоаанилид)1 щавелевой кислотыСас 1,2 Н ОКС 1МцС 1, 6 Н,ОМаНСОМаС ЕМа -здетатн. раствор МаОН для установления рН 7 Раствор заполняют стерильным илистерилизуют затем. Содержание иода300 мг/мл. Осмотичность при 37 С290 е 05 а, соответственно 7,5 атм.Новые соединения общей формулы 1обладают пониженным осмотическимдавлением по сравнению с известными.соединениями подобного действия. В табл.2 приведены концентрация, осмотическое давление и осмотичность в растворах с одинаковой концентра" цией иода (300 мг иода/мл) для соеди",- нений различных типов.Таблица 215 917696 16Новые соединения отличаются благо- атом, меглуминиокарматом или метридаря своей незначительной токсичнос" замидом, рядом других полезных ти, как показано в табл,3 на приме" свойств; совместимостью после внут" ре соединений Д, Е, Ж и И по срав-. ривенной инъекции, малым сродством нению с известными препаратами - мег- з к протеину, незначительным действием луминамидотризоатом, меглуминиоталам- на эритроциты.Т а бл и ц а 3 Влияние контрастного вещества на мор"фологию эритроцитов Совмести"мость после внутривеннойинъекциимыши Связываниепротеинов Соединение 43 мг иода/мл крови (показатель повреждения)е еее иве ЛД 5 р г иода/кг/мл 3,2 ф 1,2 5,2+0,3 9,213,3 6,2 ф 1,4 1,4 ф 2,4 10 30 ю 4 Определено с помощью пересыщенного раствора. ный димер Д связывается только в очень незначительной мере (1,42,Й). "В Сравнительные вещества проявляют,напротив, более высокое сродство к протеину. Связывание протеинов нежелательно для контрастных веществ, применяемых в ангиографии, 4 урографии и миелографии.1. Влияние на эритроциты.Растворы контрастных веществ сконцентрацией 300 мг иода/мл смешивают в соотношении 1:6 с гепаринифв зированной .кровью. Конечная концентрация контрастного вещества составляет 43 мг иода/мл. В качестве оце" ночных критериев служит изменение естественной формы эритроцитов через И эхиноциты.в сфероциты. Оценочноечисло для интактных (неповрежденных) эритроцитов составляет 0, оценочное число для максимальной степени новМеглуминамидотриэоат (А)Меглуминиоталамат (Б)Меглуминиокармат (В)Метризамид (Г)По примеру 1 (Д)По примеру 8 (Е)По примеру 12 (Ж)По примеру 10 (И) Совместимость после внутри- венной инъекции.Испытываемые контрастные Вещества вводят путем инъекции внутри" венно в виде растворов, в общем, ионных в виде солей меглумина в кон" . центрации 300 мг иода/мл и в дозе 10 г иода/кг со скоростью инъекци рования 0,8 мл/мин 6-10 мышам весом 20-22 г. Показано, что после инъекции ионных контрастных веществ все животные погибают и после инъек" ции метризамида погибает 1 животное. При введении нового соединения Д выживают все .мыши.1. Связывание протеинов.Связывание контрастных веществ с протеинами плазмы человека определяют при конечной концентрации в плазме 1,2 мг иода/мл с помощью ме 1 ода ультрафиль 1 рацив. Новый, неион" 2,57 23 1 37 3,86 0,33 0,09 0,13 0,11(СНОСНа)1 тем чтослоты общей отлихлоридЪрмулы Со О ормации,при экспертизеон И. Органи, Н., нМир",Источники ин принятые во внимани 1. Бюлер К., Пир ческие синтезы. Ч. 1973, с. 388.где Ри Х имеют чения, приводят с амином формуль Р, . имеют указа ния. зна"ззи указанные выше о взаимодейств НЙР 1 Рт, где Р 1 ные выше зн Составитель В, Жестков редактор В. Петраш Техред З.фанта Корректор С. Шекма32/79 Тираж 448 ВНИИПИ Государственног по делам изобретений 113035, Москва; 1-35. аказ Подписноекомитета СССРоткрытийушская наб., д,М 5 филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,17 91769 реждения - 5. Новыи, неионный димер.Д вызывает самое минимальное с рас" стоянием повреждение эритроцитов. Р 1- низший, имеющий прямую илиразветвленную цепочку моноили полиоксиалкильный остаток с 2-6, атомами углерода с 1-5 оксигруппами,- атом водорода или остатокнизшего алкила с 1-2 атомами углерода, замещенный илинезамещенный гидроксильнойгруппой; 6 18Формула изобретенияСпособ получения бис-(3,5-дикар- бамоил -2,4,6-трииоданилидов)дикарбоновых кислот общей формулы 1 атом водорода илгруппа;простая связь или от 1 до 4,илипри и 1 до 3, или