Способ получения 1-циклопропил-7-хлор-6-фтор-1, 4-дигидро-4 оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

(56) Патент СССР121/76, приоритет 2 ф М достигается -фторбенэои имо ори Поставленная цеействием 2,4-дихлора (И) с соединением сабам пол -фтор,4 рбоновойв качестве езе фарма арбоновых СН- СОО ификация о выхода ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР с и Михаель Прейсс(РЕ)8,8)М 1395139, кл. С 07 С29.09,84,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЦИКЛОПРОП ИЛ-ХЛ О Р-б-ф ТОР,4-ДИ ГИДРО-0 КСО-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 1-цикл оп ро пил-хлор-б-фтор,4-ди гидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты - полупродукта для синтеза активных вещегтв, Цель - интенсификация процесса при сохранении высокого выхода целевого вещества. Синтез ведут реакцией 2,4-дихлор-фторбензоилхлорида с соединением ф-лы, В 2 Взй-СН=СН-С(0)-ОВ 1, где В 1 - Вз (одинаИзобретение относится к спо учения 1-циклоп ропил-хлор-б ди гид ро-о кс о-хи н ол и н к а кислоты (1), которая используется промежуточного продукта в синт цевтически активных хинолинк кислот.Цель изобретения - интенс процесса при сохранении высоко целевого продукта,ковы или различны) - алкил (низший), которое в виде смеси с инертным органическим растворителем и основанием добавляют к указанному бензоилхлориду, Процесс ведут при 90 - 110 С или температуре кипения реакционной смеси, Затем ведут обработку полученного продукта прапиламином (для циклизации) в среде органического растворителя при 135 - 145 С, При этом лучше удалять низкокипящий растворитель перед добавлением циклапропиламина или после реакции с ним. Удаление растворителя ведут нагреванием до температуры циклизации после добавления инертного высококипящего растворителя. Далее ведут омыление полученного продукта с предварительным охлаждением реакционной смеси до 90 - 100 С и выделение целевого продукта осаждением с помощью кислоты. При этом все стадии процесса ведут беэ выделения промежуточных веществ. Эти ус; ловия сокращают длительность 1-й стадии с 5 ч до 75 мин и циклизации со 180 до 90 мин при аналогичном с известным выходе целевого продукта, 4 з.п. ф-лы. где В 1-Вз одинаковы или различны и означают низший алкил, в среде низкокипящего органического растворителя в присутствииоснования при 90110 С или температуре кипения реакционной смеси с последующим взаимодействием полученного промежуточного продукта с циклопропиламином в среде инертного органического растворителя при 70 - 90 С с последующей циклизацией полученного промежуточного продукта в среде инертного высококипящего органического растворителя при 135 - 145"С в присутствии основания с последующим омылением и осаждением целевого продукта с помощью кислоты, причем процесс проводят без выделения промежуточных продуктов реакций.Пр и м е р 1. 28,8 г сложного этилового эфира К,К-диметиламиноакриловой кислоты и 26 г К,К-диметилбензиламина в среде 71 мл толуола нагревают до 90" С и при этой температуре каплями добавляют в течение 60 мин 40 г 2,4-дихлор-фторбензоилхлорида. Затем дополнительно перемешивают в течение 15 мин и выпавший гидрохлорид К,К-диметиленбензиламина отделяют на нутч-фильтре. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток смешивают с 80 мл бутилгликоля, При 70 - 75 С добавляют каплями в течение 30 мин 13 г циклопропиламина и после добавления температуру реакционной смеси поддерживают при 100 С в течение 1 ч до конца выделения газа, К реакционной смеси добавляют 27,9 г поташа и 100 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 135-145 С. При этом отгоняют около 40 мл низкокипящих компонентов. Температуру поддерживают в течение 1,5 ч, Затем охлаждают до 100 - 120 С и к реакционной смеси добавляют 130 мл воды. Дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 90 С и при этой температуре добавляют каплями в течение 15 мин 27 мл уксусной кислоты. Содержимое колбы охлаждают и твердое вещество отделяют на нутч-фильтре. Продукт промывают 27 мл воды и 50 мл метанола, отсасывают досуха и сушат в вакууме при 70 С в течение 24 ч. Получают 37 г 74,9 в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1-циклопропил-хлор-фтор,4- дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты, т,пл. 240 - 241 С,П р и м е р 2, 43,2 г сложного этилового эфира К,К-диметиламиноакриловой кислоты в 84 мл толуола нагревают до 100 С и добавляют 40 мл триэтиламина.При температуре флегмы каплями добавляют в течение 30 мин 60 г 2,4-дихлор- фторбензоилхлорида и затем выпавший гидрохлорид триэтиламина отделяют на нутч-фильтре, Дополнительно промывают 65 мл толуола и каплями добавляют к филь- трату в течение 20 мин при 70 С 16,2 г цик 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лопропиламина, после чего нагревают до 100"С до конца выделения газа. Затем добавляют 42 г поташа и 270 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 135-145 С, При этом отгоняют около 180 мл толуола и низко- кипящих компонентов, В течение 1,5 ч поддерживают температуру на уровне 135 в 1 С и после охлаждения реакционной смеси до 100 С добавляют 200 мл воды. Через 15 мин при 90 С добавляют каплями 40,5 мл уксусной кислоты и выпавшее твердое вещество отсасывают на нутч-фильтре. Продукт дополнительно промывают 140 мл воды и 75 мл метанола, отсасывают досуха и сушат в вакууме в течение 24 ч при 70 С, Получают 58,5 г (79 в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1-циклопропил-хлор-фтор,4-ди гидро-оксо-хин олин ка р бовой кислоты,П р и м е р 3, 44,7 сложного этилового эфира К, К-диметиламиноакриловой кислоты и 17,1 г К,К-диметилпиперазина в 95 мл циклогексана нагревают с обратным холодильником, В течение 1 ч каплями добавляют 62 г 2,4-дихлор-фторбензоилхлорида. Выпавший гидрохлорид диметилбензиламина отделяют на нутч-фильтре и фильтрат упаривают досуха в вакууме, Остаток растворяют в 125 мл бутилгликоля и к раствору каплями добавляют 20,2 циклопропиламина при 90 С. После окончания выделения газа добавляют 43,4 поташа и 165 млбутилгликоля и нагревают до 145 С в течение 1,5 ч, При этом сначала отгоняют незначительное количество низкокипящих компонентов, Через 1,5 ч. охлаждают до 100 С, реакционную смесь смешивают с 205 мл воды и дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 95 С, Затем каплями добавляют 42 г уксусной кислоты, охлаждают до 30 С и выпавшее твердое вещество отгоняют на нутч-фильтре, Фильтровальный осадок промывают 180 мл воды и 80 мл 80 -ного изопропанола и сушат в вакууме в течение ночи при 70 С, Получают 60,1 г (78,1 в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1-циклопрои ил-хлор-б-фтор,4-дигидро- оксо-хинолинкарбоновой кислоты.П р и м е р 4, 33,7 г сложного метилового эфира К,К-диметиламиноакриловой кислоты и 40,5 г К,К-диметилбензиламина в 95 мл толуола нагревают до 110 С, При температуре флегмы в течение 1 ч каплями добавляют 62 г 2,4-дихлор-фторбензоилхлорида и затем выпавший гидрохлорид диметилбензиламина отделяют на нутчфильтре,Растворитель отгоняют в вакууме, добавляют 130 мл бутилгликоля и каплями добавляют в течение 20 мин при 90 С 20,2 гциклопропиламина. После окончания выделения газа реакционную смесь смешивают с 43,4 г поташа и 150 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 140 С, при этом отгоняют незначительное количество низко- кипящего растворителя. Затем дополнительно перемешивают в течение 1,5 ч при 140 С. После охлаждения до 100 С к реакционной смеси добавляют 205 мл воды и перемешивают в течение 15 мин при 90 С, При слабом охлаждении добавляют 100 мл 30;(-ной серной кислоты, твердое вещество отсасывают на нутч-фильтре и промывают 200 мл воды и 200 мл изопропанола, Твердое вещество сушат в вакууме при 70 С в течение ночи. Получают 59,4 (77,2в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1-циклопропил-хлор-б-фтор,4- ди гидро-оксо-хи нолинкарбоновой кислоты,П р и м е р 5, К 44,7 г сложного этилового эфира Й,й-диметиламиноакриловой кислоты в 95 мл циклогексана добавляют 55,6 трибутиламина и в течение 1 ч при 85 - 95 С каплями добавляют 62 г 2,4-дихлор-фторбензоилхлорида. Затем к реакционной смеси добавляют 250 мл воды и отделяют водную солевую фазу. Водную фазу перемешивают вместе с 50 мл циклогексана и соединенные органические фазы упаривают досуха в вакууме, получаемом при помощи водоструйного насоса. Остаток поглощают в 125 мл бутилгликоля, нагревают до 70 С и в течение 15 мин каплями добавляют 20,2 г циклопропиламина. После окончания выделения газа добавляют следующие 160 мл бутилгликоля и 44 г поташа и реакционную смесь медленно нагревают до 140 С. После достижения 140 С дополнительно перемешивают в течение 1,5 ч, затем охлаждают до 100 С и к реакционной смеси добавляют 205 мл воды. По истечении 15 мин каплями добавляют 42 г уксусной кислоты в течение 10 мин и охлаждают до комнатной температуры. Осадок отделяют на нутч-фильтре и промывают водой и изопропанолом, После сушки в вакууме при 50 С в течение ночи получают 54,6 (71; в пересчете на исходный бензилхлорид) 1-циклопропил-хлор-фтор,4-ди гидро-оксо-хи н ол и н ка рбоновой кислоты,П р и м е р 6, 105 г трибутиламина и 86 г сложного метилового эфира М,й-диметиламиноакриловой кислоты в 148 мл толуола нагревают до 105 С и в течение 1 ч каплями добавляют 124 г 2,4-дихлор-фторбензоилхлорида. После охлаждения реакционной смеси до 50 С экстрагируют два раза водой по 250 мл. Органическую фазу сгущают в вакууме, получаемом при помо щи водоструйного насоса, и к остатку каплями добавляют 7,5 г циклопропиламина при внутренней температуре 70- 75 С. При этомодо конца реакции выделяется газообразный диметиламин. Реакционную смесь смешивают с 86,8 г поташа и 500 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 135-145 С. При этом отгоняют незначительное количество низкокипящего растворителя, В течение 1,5 ч поддерживают температуру на уровне 135 - 145 С, а затем охлаждают до 100 С и добавляют 535 мл 10;-ной уксусной кислоты, Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество 510 175 мл воды и 200 мл 80-ного изопропанола. Продукт сушат в течение ночи в вакууме при 70 С. Получают 220 г (78,1 в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1- циклоп рапид-хлор-б-фтор,4-ди гидро20-оксо-хинолинкарбоновой кислоты.Целевой продукт по примерам 1 - 6 имеет т.пл. 240-241 С, т. е, является высоко чистым, Первую стадию способа можно проводить в течение не более 75 мин (вме 25 сто 5 ч по известному способу) без ухудшения выхода конечного продукта благодаря тому, что бензоилхлорид добавляют к смеси сложного эфира акриловой кислоты, инертного низкокипящего органического растворителя и основания при 90 - 110 С или температуре ее кипения. Этот признак я вляется существенным, так как при добавлении сложного эфира акриловой кислоты к смеси, содержащей бензоилхлорид, выход конечного продукта существенно снижается, Так, например, при повторении примера 1, за исключением того, что сложный этиловый эфир И,й-диметиламиноакриловой кислоты 30 35 добавляют к нагретой до 90 С смеси, содержащей 2,4-дихлор-фторбензоилхлорид, выход целевого продукта составляет лишь 67,5 , Следовательно, с учетом исключения по предлагаемому способу потерь промежу 40 точных веществ выход целевого продуктапрактически ниже уровня по известномуспособу,Дальнейшая интенсификация процесса обеспечивается за счет проведения стадии циклизации при 135-145 С в среде высоко- кипящего органического растворителя. При этом циклизацию можно проводить в течение 90 мин, тогда как по известному способу она требует 180 мин,50 55 Формула изобретения 1. Способ получения 1-циклопропилхлор-б-фтор,4-ди гидро-оксо-хи н ол и н -карбоновой кислоты формулы 15 отгоняют на нутч-фильтре и промывают-мн,5. Способ по п.1, отл и ч а ю щи й с я тем, что перед омылением реакционную смесь охлаждают до температуры порядка 90-100 С,Составитель А.СвиридоваТехред М.Моргентал Корректор Т,Малец Редактор А,Огар Заказ 1859 Тираж 241 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 взаимодействием соединения формулы П 5Г СОС 1С 1С 1с соединением общей формулы10Си- СООТГСН-ЗВ,В,где Н 1 и Вэ одинаковы или различны и означают низший алкил, 15 при нагревании в среде инертного низкокипящего органического растворителя в присутствии основания с последующим взаимодействием полученного при этомпродукта с циклопропиламином формулы К 20 в среде инертного органического раствори теля при 70-100 С, циклизацией полученного при этом продукта в среде инертного органического растворителл при нагревании в присутствии основания с последующим омылением и осаждением целевого 30 , продукта с помощью кислоты, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью интенсификации процесса при сохранении высокого выхода целевого продукта, взаимодействие соединений формул ( ) и () осуществляют добавлением соединения формулы ) к смеси соединения формулы (), инертного низко- кипящего органического растворителя и основания при 90-110 С или температуре ее кипения, а циклиэацию проводят в среде инертного высококипящего органического растворителя при 135-145 С, причем все стадии проводят без выделения соответствующего продукта реакции.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что ниэкокипящий растворитель удаляют перед добавлением циклопропиламина,3. Способ пои. 1, отл ич а ю щи йс я тем, что низкокипящий растворитель удаляют после реакции с циклопропиламином,4, Способ поп.3, отл и чаю щи йс я тем, что удаление осуществляют путем нагревания до температуры циклизации после добавления инертного высококипящего органического растворителя.