Способ получения тригидрата (2s, 5r, 6r)-6 (2r)-2-(2r) 2-амино-3-(n-метилкарбамоил)пропионамидо-2-( гидроксифенил)-ацетамидо -3, 3-диметил-7-оксо-4-тиа-1 азабицикло3. 2. 0гептан-2-карбоновой кислоты

Олотой и перемешивают при 30 С в течение одного часа и затем охлаждаютдо 5 С, Полученные осадки собираютфильтрацией, промывают водой и сушат,4получая тем самым тригидрат И -метил-аспарагиниламоксициллина (8 г)в виде белого кристаллического твердого тела.Содержание воды Метод Карла фишера) 10,057 (соответствует 3 моль),содержание продукта (ВЭЖХ) 99,77.Я + 179,5 (с = 1,0 вода).Порошковые рентгенограммы кристаллического тригидрата И-метил-аспарагиниламоксициллина и аморфногоангидрата М -метил-Р-аспарагинил 4амоксициллнна показаны в табл .1,(рН раствора 4,3). Раствор концентрируют при пониженном давлении до 250 г 25после чего в него прибавляют этанол(250 г). Полученные осадки собираютфильтрацией и сушат, получая тем са 4мым тригидрат Х -метил-Р-аспарагиниламоксициллина (5 г) в виде белого кристаллического твердого тела.Содержание воды Метод Карла Фишера) 10,4% (соответствует 3 моль)содержание продукта (ВЭЖХ) 99,37.Я + 179,3 (с = 1,0, вода),П р и м е р 3. К аморфному ангидрату Н -метил-Р-аспарагиниламоксициллина (22,2 г) прибавляютводу (70 мл) и водный 20%-ный раствор гидроокиси натрия (5,4 мл) прибавляют по каплям с тем, чтобы растворить ангидрат. В раствор добавляютактивированный уголь и смесь фильтруют. Фильтрат доводят до рН 3,520% ной ХЛОристоводородной кислотОЙ 45(около 5,5 мл). Полученные осадкисобирают фильтрацией и сушат, получая тем самым тригидрат И -метил-Р 4-аспарагиниламоксициллина (17 г) ввиде кристаллическоготвердого телабелого цвета.Содержание воды 1 Метод Карла Фишера) 10,21 7 (соответствует 3 моль,содеяание продукта (ВЭЖХ) 99,77.0 Лп+ 179,9 (с = 1,0, вода),55П р и м е р 4. Тиобензамид(290 мп) и в смесь добавляют тригидрат (28, 5 К, 6 К) -6- 1(2 К) -2- (2 К ) -2 - (о-нитрофенилсульфенил)-амино- (И-метилкарбамоил)пропионамидо-(л-оисифенил)адетамидо 1 -3,3-диметил-оксо- тиа-а з абицикло 3, 2.0 1гептан-карбоновой кислоты (32,21 г)Смесь перемешивают при температуреОот 15 до 20 С в течение 17 ч с тем,чтобы удалить аминозащитную группу(т.е о-нитрофенилсульфениловуюгруппу), Осадки (т.е И-метил-аспарагиниламоксициллин) собираютфильтрацией, сушат и затем прибавл ксуспензии активированного угля (3 г) вводе (50 мл). Суспензию доводят дорН 5,5 при помощи 17-ной хлористоводородной кислоты (около 3 мл) иперемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Нераствооимые вешества отфильтровывают ифильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения концентрации Ь -метил-аспарагиниламокси 4циллина, равной 40 мас.%, Концентрированный раствор перемешивают приО30 С в течение одного часа и затемоохлаждают до 5 С. Полученные осадкисобирают фильтрацией и сушат, получая тем самым тригидрат Б -метил-Р 4-аспарагиниламоксициллина (12,5 г)в виде кристаллического твердого тела белого цвета,Содержание воды (Метод Карла Фишера) 10,1% (соответствует 3 моль),содержание продукта (ВЭЖХ) 99,77,Я+ 180,0. (с = 1,0, вода)П р и м е р 5. Испытание на стабильность, Кристаллический тригидрат Х -метил-аспарагиниламоксит 4циллина (соединение 1) и аморфныйангидрат И -метил-аспарагинил 4амоксициллина (полученный в соответствии с известным способом, соединение 2) отстаивают при 40 С вгерметизированной пробирке в течение 5, 1 О, 15 или 30 дней, и стабильность каждого соединения оценивают путем измерения содержания1 а 1 -метил-Р-аспарагиниламоксициллина,4Результаты приведены в табл.2.Содержание И -метил-Р-аспараги 4ниламоксициллина измеряют высокоэффективной жидкостной хроматографиейВЭЖХ) в следующих условиях: колонка: Октадецилсилан (4,6 ммХю 150 мм); подвижная фаза: фосфатныйбуфер - ацетонитрил (87:13) (рН 3,0),объемная скорость потока 1,0 мп/мин;температура колонки 40 С,1517764 Если содержание 14 -метил-аспарагиниламоксициллина после его отстаивания обозначить Х, а содержание И-метил-Р-аспарагиниламоксициллина5 перед его отстаиванием обозначить через У, то остаточная концентрация 2 4Н -метил-Р-аспарагиниламоксициллинаХравна 7: 2в . 100.о7 1 О Относительная интенсивность 15,77 10,77 9,21 7,89 5,98 5,57 5,34 4,98 4,62 4,39 Кристаллический тригидратХ -метил-аспарагинил 4амоксициллина Величина д Относительная Величина б Относительная интенсивность интенсивность 5,94 5,50 4,57 Формула изобретения Способ получения тригидрата (28,5 К, 6 К)-6- (2 К)-2- 1 ДК)-2-амино- Э-метилкарбамоил)пропионамидо 1-2 - (п-гидроксифенил)-ацетамидо)-3,3-диметил-оксо-тиа-азабицикло3.2.01 гептан-карбоновой кислотысо следующей дифракционной картинойрентгенограммы:й М) 15,77 10,779,217,89 5,98 5,57 5,34 4,98 4,62 4,39 4,23 3,97 3,77 3,64 3,54 3,48 3,37 4,23 ш3,97 Ш3,77 чю3,64 чч3,54ей3,48 ЪГ3,37 У3,25 ш3,13 чанг3,01 М2,86 чм2,812,65 чы2,60 чъ2,40 Ъ 7где чз - очень высокая,з - высокая,ш - средняя,20 низкая,чч - очень низкая,1о т л и ч а ю щ и й с я тем, что рНраствора (28, 5 К, 6 К) -6- (2 К) -2- 1 ЯК) -25-2-амино- ф-метилк арбамоил) пропионамидо 1-2- (и-гидроксифенил) -ацетамидо -3,3 -диметип-оксо-тиа-азаби никло 3, 2. О ген так-карболовойкислоты ипи ее соли регулируют дозначения от 3,5 до 5,5 с помощью соляной кислоты с кристаллизацией целевого продукта путем охлажденияили конденсации раствора или путемдобавления этанола.Таблица 1 Аморфный ангидрат В -метил-аспа 4р агин ил аммок с ициллинаОтносительная интенсивность ос ос ос+Относительные интенсивности оценивают, сравнивая интенсивности линийпротив системы стандартов: чз - очень высокая, з -высокая, щ -средняя,низкая, ю - очень низкая. Таблица 2 Испытуемое соединение 15 30 Начальный 5 10 100,0 99,588,5 85,5 100,0 90,0 100,0 91,0 100,0 100,0 Редактор И. Горная Заказ 6404/58 Тираж 352 ПодписноеРчИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Рдушская наб д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 3,25 3,13 3,01 2,86 2,81 2,60 2,40 Остаточная концентрация М -метил- аспарагиниламоксициллина, %за период времени, в течение которого испытуемоесоединение отстаивают, дни Составитель 3. Латыпова Техред А.Кравчук Корректор В.Гирняк