Способ получения гетероциклических соединений

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК ЯО 14983 61 К 31/415 51 4 04 ИТЕТРЫТИЯМ ГОСУДАРСТВЕННЫПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ СССР 3 ЖОЮЗнл. .1",; . , ч,1 НИЕ ИЗОБРЕТЕНИ Н ПАТЕНТ 2 бонил; А, и А - низшие алкиленоные группы, которые являются антогониста ми медленно реагирующего анаАилоктического соединения БКБ-А, представляюпГего собой смесь лейкотриенов липоксигенаэных продуктов полиненасы щенных жирных кислот, что может быть использовано н медицине для лечсния аллергических заболеваний, Цель изобретения - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез не ут реакцией соответствующего диоксизамещенного соединения с гдлогенсодержащим продуктом А-л 11 и 111; 4-К,-З-ОН-К -Г Н - ОМ (11) Х-А - 8-Гет-Б-А2 й 2 1 К (1111, где К; Кз, А, и А. даны вьппе; М - Н или щелочной метил; Х гдлоген, при их молярном соотнопении 1,2-1:1-1,2 и среде органического растнорителя. Новые вещества мллотоксичны (1.)1000 мг/кг), обладают пролонгированным действием и более высокой абсорбционной способностью при оральном введении. А я гр еских бпгений,очас нных сосд чению нон гически акти ности к голу ческих соеди клиых гете д, лми меског улы пении Ао влякппихся ирующего ия БКБ-А месь лейк нтдгон ленно реаандАилдкт представ отриеновсоединесобой хкг н 1 яюще и -Г пес т) липоксигеназных продуктов К, - ни Кг - ни 1 е Т - рдг ндя группа;ьпдя группд; пля дцилгпдя дпкиг кислот, принимающего участие в гд чесп вс. хим быстрых ги акал тиддидзо; 2 ) 402 - Г)4(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частностиполучения соединений общей спормулы4-К -3-ОН-К -Г Н -О-А -Б - Гет 2 с;где К - низщий ацил;К - ниэпп 1 й алкил; Гет - радикалтиадиазолд; К- ниэщий алкокгикаробретение относится к способ получения новых химис низкая алкиленовапд;низшая длкоксикарбониндя груп инендскппенных жирных1498389в организме, л также н изменении выработки слизи, уменьшении .окращений сердца и т.д, Указанное снойстнопредпллгает возможность примененияединении формулы (Т) н медицине дляпрофилактики и лечения различных ал"лергических заблеваний (например,бронхидльцой астмы, дллергичегкгонасморка и т,д .) и ишемических болез- Оггей сердца и мозга, вызываемлгх 8 КК-А.Цель изобретения - получение нных гетероццклических соединений,проявляющих новый вид биологическойактивности, - антагонистов анафилдктическог соединения ЯКИ-А н ряду производных тилдилзла,П р и м е р 1 (справочный)к-к вг(СХ,)Вг 20М А -Ас,НЗ 3 ЗСНСООСН 5 Вг(СН)8 Я ВСНСООСН 5Смесь 3 г этцл- г 5-меркапто,3,4-тиадиазол-ил)тио ацетата, 9 г251,3-дибромпропдна, 2,02 г безводного карбоната калия, 0,01 г тетран-бутиллммоний бромида и 20 мл метилэтилкетона интенсивно перемешиваютн течение 3 ч при 60 С. В реакционную смесь прибавляют толуол и результирующун 1 смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом магнияи концентрируют при пониженном давлении, Полученный остаток наносят ндхроматографическую колонку с силикдгелем, элюируют смесью толуола иэтилацетата (9:1) и получают 1,35 гэтил-(3 - бромпропил)ти,3,4 -тиадиазол-ил 1 ти )лце тата .Т.пл. 118-1200. 40Приме р 1.ОМ - Н. 1,01 сн 11 - 5 г ЗСНСООС 1 Х 5РгСмесь 0,45 г 2,4-диокси-З-пропилацетофенона и 0,75 г этил(5-(3 бромпропил)тио,3,4-тиддиазол-итиолцетатл, безводного карбондтдкалия в летилэтилкетоце кипятят собратным холодильником в течение2,5 ч при интенсивном перемешивлнии.После охлаждения нерастворимые соелгнения отфцльтрвывдют и фпльтрдтконцентрируют при пцижецном дднл -НИИ, К П 11 уцнццМуГ 1 ЗКу Прцбдвц 1 -ют 200 мп зтцллцетлтд и 15 Г) млтопюла, смсгь промывают рдзбднпенцым нопгпн р;1 гтвгном гцдроокиси ндтрця И ц.1 й, Гугдт цд;1 6 ЕНОдцЫМ гулятои ."л 1 пи 1 и коппицтрируют при пцгижс цц 1 длв:гении. Поучешп й ов тдтск и цсят цд хролат 1 гра 1 ичес -кую ко 1 цл у с силик,гелем, элюируНт СМС С 1 Н тС ЛУ Л,1 И ЭтИЛаЦЕтата, пл. 71-72, 5 1:.ьгчислецо, 7.: Г 51, 04; П 5, 57;5,95; 8 20,44.г 1 с 5 Кг 08дйдсгцз. С 51,07; Н 5,49;ч 5,79; 8 г), 7.Седцц.ция 61 ей .рмулы (1) являются с илг,ными дтдгнистами по отц 11 енин к действию ЯКИ-А и, спедонатг.пьц, пригдцы для профилактикии:гесгения различных дплергических1 дболевлций (например, бронхиальнойастмы, дллергического насморка, уртцк.грин и пр.), вы:ывлемых ККЯ-А,д т;гкже ищемических болезней серд.1 а Ц МО ГД, НОСПД.ПЕНИЙ И ПР., ВЫЗЫНас"11 х 8 КК-А.Кром 1 гог о, предлагаемые соединения нклн чают в сейя наряду г. соединецияни, бладюгими антагонистическойактивностью и отношению к действиюККК-А, также соединения, обладающие актинцостью, ингибируюшей вырабтку и выведение 8 КБ-А, и бронходи:гдборным действием наряду с указанной активностгн. Предлагаемые соединения пригодны также в качествепртивоязвенных агентов.Ингибиронлние сокрагений илеумаи трахни, вызывлемлгх 8 КК-А и 1,ТВу морской свинки,етодик 1. Самцов морской свинки),дртлей, весящих 500-700 г, забиваютударом 11 сердцу, Полоски илеума итрдхеи, полученные по методике СопнгапТ 1 пе (1965), ставят под растягиндюп 1 ей нагрузкой 1,0 г в ванну дляИзс:гцрндццгХ ОрГаНОН, СОдЕржащуЮ1 О мл растирл Тироле, ураннонегиеццогпотнпнсцию к гмеси 957, кислрдд и 57: углекислого гдзд при 37 С,Ткани доводят до равнонесцог состояния в течение 60 мин. В течение зто.Го ПЕрИдд рдСтнр ТпрОдЕ МсцяНГ 1н:1 ждгге 15 мггц и рдгтягин;нзггун 1 цлгсч -1498389 Новые сседцнеция формулыв срдеценис соединением формулы А обладдит более высокой абсс рбцоццой способностью при оральном введении, вследствие чего они обл,дают ку доводят до 1,Г) г. У.иле, рд вивд - емое тканями, измеряят о" етрцчегки и с помощьи лицейцого преобразователя и здписвс цд приборе Кессгсог 5 с 1 сг . Сократите ьцуи рссс,и 1 еума на субмдксим;11,уи к 1 е -1 дциВК 8-А (получениеого и леьих морс - кой свинки) рдцнуи 10 М. 1 меря ют при отсутств 1, з затем в црисут О ствии различных кони.грацийсцнтуемнх соединений. Гоединения инкуб руит в течение 20;11,Тсксичнос.ть, 1 цм;льнея летальная дозз,определен,я в случдс ораль ногс введения преллдгдемсго соедипо сравнении с известным 11 ролонгировднным действием. Ф о р м у л д и з о б р е т е н и я Способ получения гетероциклических соединений общей формулы егноо-л, - -(но.В - Л, - оеР ЕЕЕЕИЯ Ма 1;М КРЫСс 1 В КДл 11 М СЛУчде бнлд равна более чл 100 кг/кгСогласно соедицс цееи примс рд 1 20 25 г НО ОМ30где М - водород или щелочной металл; К,и К - имеит указанные значения, подвергают взаимодействии с галогенсодерждг(им соединением общей формулы активность в изолировдннх тканях иявляется аналогом сседицсций форму -.н (т) .Однако е оериод биологического 35 К-А - 3 . 1 е -3 - Ле-Не э полурдзложения очень короток и оноочень плохо усваив.з тся с ральо. где А А , К з и Нег имеют указанныезначения;Х - галоген,при их молярннх соотношениях 1,2-1:(А) 40 НО ОО СООНа Г с те 11 тель Н. Капитанова Редактор М. Пс.т)сесТсхрсд МоДЕгсык Корректор М.Пожоскс 4463 р 58 Т 1 рдж 352 ПодписноеВНИИВ 1 Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР111)15, Москва, Ж, Раушская цаб., д. 4/5 Производствецо -)1;теесск 1 комбиндг "Патец", г.ужгород, ул. Гагарина, О 1 снижение реакции илсума мсрсксй свинки нд введение ВКВ-А ИК -а с.:1) равно10Для ограничения динамической рс лц ВКВ-А и для модулировдния его действий цри кариозцых дтологических состониях желдтс.ьцо иметь спецфическии и активный гп аго рецепторный антагонист. Кроме того, с клинической точки зрения желательно получить орально активное сое;1.пение. Соединение ГР 1, 55712 соедицецис формулы А) проявляет потен 1 дльцуи дцти-ВКВ-Агде К, - низшая ацильная группа;К- низшая длкильная группа;Нег - радикал тиддиазола;Л, и А - низцая алкиленовая группа;К - низшая алкоксикарбонильная3группа,о т л и ч а и щ и й с я тем, чтодигидроксибензольное производноеобщей формулы