Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУЬЛИК ОПИСАНИЕ ИЗОБВЕТЕ АТЕНТ(62) (21) ;22) (23) (31) (32) (33) (46) (71) (72) (53) а, Синтез целевых со иклизацией соедпнени указанного класединений ведутобщей Формулы тет ии,АМЕЩ ЕСКИ ННЫХ СОЕД Х КИСЛОТНОероцик азотдинени где К - Н, ген, карбам ил или форми -алкил, кар коксик С -алк си стереоиаддитивныхствами ингсоздание н ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ 3917403/23-044027758/23-0402.07.861 о.06.8562242120.06.840807.12,88. Бюл. й 45Циба-Гейги АГ (СН)Ласли Джонстон Браун (СВ) 547.822.3.07(088.8)Мищенко Г.Л. и Вацуро К.В. Си еские методы органической хи - М.: Химия, 1982, с.408.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3АЗОТСОДЕР)КАШИХ БИЦИКЛИЧНЕНИЙ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВСМЕСИ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ,ИЛИ ИАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается глических соединений, в частспособа получения замещенныхсодержащих бициклических сообщей формулы С -С -алкил, СИ, галооил, С-С-алкилкарбамол; К- Н, фенил-С -С - бокси-С,-С -алкил, С,-С 4- бонил-С -С-алкил или тиогруппа; и = 1, 2 или тереоизомеров, или смеомеров, или их кислотно- солей, обладающих свойбиторов ароматазы; Цель - вых активных соединений(51)4 С 07 Р 487/04 // А 6 К 31 где К - Н или тритильная группа;Ки К имеют указанные значения; Х - галоген. Полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей или соединение формулы (Т): а) где К- С,-С- -алкоксикарбонил-С 1-С-алкил, гидролизуют с образованием соединения (1), где К - карбокси-С-С-алкил; б) где К- Н и группа СЯ- К, находится в положении 5, обрабатывают С -С-алкилдисульфидом с образованием соединения 1, где К- С-С-алкилтиогруппа или фенил-С 1-С -алкилгалогенидом с образованием соединения 1,где К - фенил-С-С -алкил,Для получения соединений формулы (Т), где К, = С,";, соединение формулы 1: а) где К- карбамоил, дегидратируют; б) где К 1 - галоген, обрабатывают СпСХ;в) где К, - формил, окисляют; г) где К, - С,-С -алкилкарбамоил, деалканолизируют, или полученный рацемат разделяют на оптические изомеры и выделяют целевой продукт в свободном ниде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения ингибируют ароматазу в минимальной концентрации 1-30 нмоль/л, что в 1000 раз ниже, чем у аминоглутедимида.1 табл.Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности к способу получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей фор(СНг)д-алкоксикарбонил-С,-С -алкил, или С, -С -алкилтиогруппа,или их стереоизомеров, или смеси ихстереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих свойствами ингибиторов ароматазы,Цель изобретения - создание на30основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. Гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а 3 пиридина. 35Раствор 2,0 г 4-(4-хлор)- пара-цианофенил-(н-бутил)-1 Н-имидазолав 50 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч ватмосфере азота, охлаждают, выпаривают и получают целевое соединение.Получение исходных соединений.4-(3-Формил-н-пропил)-1-триметилсилилимидазол.Раствор 1,82 г 4-(3-этоксикарбонилпропил)-1 Н-имицаэола в 30 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота обрабатывают 0,5 г гидрида натрия(50 Х-ная суспензия в масле) нри 0 Св течение 30 мин и 1,45 мл триметил осилилхлорида при 0 С в течение 3 ч,Реакционную смесь промывают холодным0,5 Н раствором бикарбоната натрия,сушат над сульфатом натрия и выпаривают до сухого остатка. Масло сноварастворяют в 100 мл метиленхлоридапри -78 С в атмосфере азота и покаплям прибавляют 12,82 мл диизобутилалюминийгидрида (1,56 М). Реакционную смесь перемешивают в течение5 мин при -78 С, прибавляют 1 мл метанола, затем 10 мл воды и фильтруютЮчерез Се 1 се , Органическую Фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия,выпаривают и получают целевое соединение,4-4-пара-терт-Бутиламинокарбонилфенил)-4-окси-н-бутил 3-1-триметилсилилимидазол.В раствор 6,95 г пара-(трет-бутиламинокарбонил)-бром-бензола, растворенного в 175 мл тетрагидрофурана,при -70 ОС в атмосфере азота по каплям прибавляют 20,1 мл раствора н-бутиллития (2,7 М) в гексане. После проведения реакции в течение 30 мин медленно прибавляют раствор 5,69 г 4-(3 формил-н-пропил)-1-триметилсилилимидазола в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют медленнонагреваться до комнатной температурыи прибавляют 20 мл хлорида аммония,Органический слой отделяют, сушат надсульфатом натрия, выпаривают и получают целевое соединение.4-4-Хлор-(-пара-цианофенил)-н-бутил -1 Н-имидазол.Раствор 4,5 г 4-4-(пара-трет-бутиламинокарбонилфенил)-4-окси-н-бутил -1-триметилсилилимидазола в50 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и водного раствора бикарбоната натрия. Органическую Фазу отделяют, сушат надсульфатом натрия, выпаривают и получают целевое соединение.П р и м е р 2, Гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1, 5-а пиридина.Раствор 1,13 г 5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо1,5-апиридина и 1,0 мл оксихлоридаФосфора в 30 мл хлороформа кипятят собратным холодильником в течение15 ч, охлаждают и выпаривают с толуолом. Полученное масло растворяют в30 мл метиленхлорида, охлаждают до0 С и прибавляют 30 мл охлажденногольдом раствора 507-ной гидроокиси аммония. Органическую фазу отделяют,сушат и выпаривают до масла, Фильтрованием через 20 г двуокиси кремния с этилацетатом получают целевоесоединение, которое растворяют в20 мл ацетона, обрабатывают 1,2 мл3 Н эфирного раствора хлористого во з 144 дорода и получают гидрохлорид. Т.пл.209-210 С,П р и м е р 3. 5-(пара-Цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а) ,пиридин. Смесь 85 мг 5-(пара-бромфенил)- -5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а 1 пиридина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл И,И-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение 11 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом, Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученное масло хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение, Т.пл. 117 118 С.П р и м е р 4. 5-(пара-Цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 11, 5-а Зпиридин.Раствор 2,01 г 5-(пара-Формилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5- -апиридина и 0,96 г азотистоводородной кислоты в 30 мл бензола выдер - живают с внешним охлаждением при комнатной температуре, по капле при - бавляя 0,8 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение.П р и м е р 5. Гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5-метилтио,6,7,8- -тетрагидроимидазо 1,5-апиридина.Раствор литийдиизопропиламидаополучают при 0 С в атмосфере азота иэ. 0,6 мл и-бутиллития (2,5 М) и 0,15 г диизопропиламина в 5 мл сухого тетрагидрофурана и переносят в 0,29 г 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8- -тетрагидроиимидазо 1,5-апиридина в 10 мл тетрагидрофурана при -78 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и по каплям прибавляют 0,14 г диметилдисульфида. Через 30 мин охлаждение прекращают, смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и прибавляют 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяют и органическую фазу промывают холодной 1 И СН 1. Водную фазу нейтрализуют и экстрагируют3802 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия ивыпаривают до масла, которое хроматографируют на силикагеле 53"нымизогропанолом в этилацетате. Полученное масло растворяют в ацетонеобрабатывают О, 1 мл 4 Я эфирного раствора НС 1 и получают целевое соединение, Т.пл. 204-205 С,П р и м е р ,6. Раствор 3,13 г4-3-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)-3-хлорпроп-ил)-1-тритилимидазола в 50 мл ацетонитрила кипятятс обратным холодильником 15 ч, охлаждают и прибавляют 150 мл метанола.Реакционную смесь кипятят с обратнымхолодильником еще 15 ч и выпариваютдо сухого остатка. Остаток экстрагируют смесью серного эфира и воды.Эфирный слой отделяют и промывают1 И НС 1 (2 х 15 мл). Соединенные водные экстракты доводят до рН 8, экстрагируют метиленхлоридом, которыйсушат над сульфатом натрия, фильтруюти выпаривают до белой пены. Продукткристаллизуют из эфира и получают1,30 г 5 Н-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)-6,7-дигидропирроло 1,2-симидазола, Т.пл, 136-139 С.Исходные соединения получают следующим образом.Раствор 6,0 г метил-(1 Н-имидазол-ил)пропионата и 11 мл триэтиламина в 31 мл диметилформамида обрабатывают раствором 9,65 г трифенилметилхлорида в 110 мл диметилформамида в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в 700 г льда,результирующее твердое соединениесобирают фильтрованием, перекристаллизовывают.иэ эфира и получают13,83 г метил-(1-тритилимидазол-ил)пропионата. ЯМР (СПС 1 ): д = 2,75(мультиплет, 4 Н); 3,05 (синглет,ЗН); 6,5-7,5 (мультиплет, 17 Н) .1Раствор 44,4 ммоль диизобутилалюминийгидрида в 29 мл толуола прибавляют к раствору 8,79 г метил-(1-тритилимидазол-ил)пропиоиата в175 мл метиленхлорида при -72 С ватмосфере азота. Через 5 мин реакциюобрывают добавлением 4 мл метанола,а затем 90 мл воды. Реакционную смесьоставляют нагреваться до комнатнойтемпературы и фильтруют через цеолит.Органическую фазу отделяют, сушат надсульфатом натрия, выпаривают до жел 1443802того масла, которое хроматографируют на 280 г двуокиси кремния и получают 4,13 г 3-(1-тритилимидазол-ил) пропиональдегида в виде масла. ИК (СОС 1); 2830; 240 р 1730 смРаствор 25 ммоль н-бутиллития в 10 мл гексана по каплям прибавляют в раствор 3,19 г И-трет-бутил- -бромбензамида в 250 мл тетрагидрофурана при -70 " в атмосфере аргона, Через 30 мин медленно прибавляют раствор 3,74 г 3-(1-тритилимидазол-ил)пропиональдегида в 100 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесьоперемешивают при -70 С в течение 30 мин, оставляют нагреваться до 25 С, перемешивают при 25 в течение 2,5 ч,и обрывают реакцию избытком насыщенного раствора хлорида ам мония. Водный слой отделяют и экстрагируют метиленхлоридом (2 х 100 мл) . Соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроиатографируют на 220 г двуокиси кремния смесью эфира и этилацетата в соотношении 5:1 и получают 4-3-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил) -3-оксипроп-ил -1"тритилимидазол в виде масла. ИК (СНС 1): 1660 см .Раствор 3,21 г 4- 3-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)-3-оксипроп- -1-ил-тритилимидазола и 1,5 мл тионилхлорида в 50 мл метиленхлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, 35 охлаждают и выливают в 50 мл охпажденного льдом раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 4-3-(4-трет-бутил аминокарбонилфенил)-3-хлорпроп- -ил)-1-тритилимидазол в виде белой пены. ЯМР (СЭС 1): с" = 1,45 (синглет, 9 Н); 4,30 (триплет, 1 = 6,0 Гц, 2 Н). 45П р и м е р 7 Раствор 1,25 г 5 Н-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил) -6,7-дигидропирроло 1,2-с 1 имидазола в 10 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, 50 охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл хлороформа при 0 С и медленно прибавляют 10 мл охлажденного льдом концентрированного раствора гидроокиси аммония. Вод ный слой отделяют, промывают хлороформом (Зх 20 мл) и соединенные органические экстракты сушат над сульром и получают 9,61 г этил-(1-тритилимидазол-ил)-1-пент-еноата.Т,пл, 86-83 С,Раствор 9 20 г этил 5-(1-тритили)5мидазол-ил)-1-пент-еноата в460 мл безводного этанола гидрируют с 1,88 г 107-ного палладия на угле при атмосферном давлении в течение 20 мин. Катализатор удаляют Филь трованием через цеолит. Выпариванием получают твердый продукт, который перекристаллизовывают из гексанаи получают 8,64 г этил - 5-(1-тритили-.мидазол-ил)-1-пентаноата, Т.пл.84-88 С.15П р и м е р 9. Раствор 0,21 ггидрохлорида 5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонилметил,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридина в 1,2 мл этанола и 1,2 мл 1 И гидроокиси натрияперемешивают при комнатной температуре 15 ч, выпаривают и остаток растворяют в воде. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, доводят до рН2, снова экстрагируют, нейтрализуюти выпаривают. Остаток растирают стетрагидрофураном. Органическую фазу обрабатывают эфирным растворомНС 1 и собирают 0,12 г 5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридина. Т,пл.209-211 С.П р и м е р 10, Раствор 0,80 ммольлитийдиизопропиламида, полученногоиз 0,12 мл диизопропиламина и 0,32 мл2,5 М н-бутиллития, в 6 мл тетрагидрофурана при 0 С медленно прибавляют к раствору 0,17 г 5 в (4-цианофенил) -5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5- 40-а 3 пиридина в 2 мл тетрагидрофуранапри -78 С. Через 0,5 ч по каплям прибавляют 0,1 мл бензилбромида. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, реакцию обрывают водой(5 мл),подкисляют 1 И НС 1, разбавляют 20 мл эфира и слои разделяют.Водную фазу доводят до рН 7, экстрагируют этилацетатом (Зх 15 мл) и органические экстракты сушат над суль 50фатом натрия. Фильтрацией и выпариванием получают пену, которую обра -батывают 1-молярным эквивалентомэфирного раствора НС 1 и получают гидрохлорид 5-бензил-(4-пианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,1,5-апи - 55ридина. Т,пл. 249-251 С,П р и м е р 11, Ридрохлорид 7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а 1 пиридина, т,пл. 253 -о254 С, получают аналогично примеру 2,П р и м е р 12. Рацемический гидрохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8- -тетрагидроимидазо 1,5-а 1 пиридина пропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4,6 х 250 мм, содержащую связанный с силикагелем бета-циклодекстрин, с использованием смеси воды и метанола в соотношении 7:3 в качестве элюента со скоростью потока 0,8 мл/мин, Отдельные Фракции выпаривают под вакуумом и получают (-) -5-(пара-цианофенил) -5,6,7,8- -тетрагидроимидазо 1,5-а пиридин. Гы 2= -89,2 , и (+)-5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо Г 1,5-а 3 пиридин, Ы=+85,02, Оба соединения раздельно растворяют в ацетоне н обрабатывают 1-молярным эквивалентом эфирного раствора НС 1, получая хлористоводородные соли соответственно с т.пл. 82-83 (аморфная) и 218-220 С.П р и м е р 13. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:5-бенизл-(4-цианофенил)-5,6,7,8- -тетрагидроимипазо 1,5-а 3 пиридин, т.пл. его гидрохлорида 249-251 С;7-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин, т.пл. его гидрохлорида 253-254 С;7-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо 1,5-а 3 пиридин, т.пл. его фумарата 193-195 С;5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- -тетрагидроимидазо 1,5-апиридин,т.пл, 181 в 1 С;5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин, т.пл. его гидрохлорида 173-175 С;5-(пара-бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а 1 пиридин, т.пл. его гидрохлорида 216 С;5-(пара-формилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин, т.пл,о его соли Фумаровой кислоты 131 С;5-(пара-цианофенил)-5-метилтио- -5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин, т.пл. его гидрохлорида 204 205 С; 5 Н-(4-трет-бутиламинокарбонилФенил)-6,7-дигидропирроло 1,2-симидаэол, т.пл . 136-139 С;5 Н-(4-цианофенил)-6,7-дигидропирроло 1,2-симидазол, т.пл. 227 228 С;10 3802 15 Соединение по примеру МИК ароматазы,нмоль/л 20 1,2,3 и 4 30 25 10 12 1,5 20 45В формил; водород карбокс -алкокс фенил-С, -С -алкил,-алкилтиогруппа,5 или С 9 1445 Н"(4-цианофенил)-6,7,8,9-тетрагидроимидазо 1,5-аазепин, т,пл.153-155 С;5-(4-цианофенил)-6-этоксикарбонилметил,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а 3 пиридин, т.пл, 126-127 С;5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин, т.пл. 209-211 С,Данные по токсичности,1 О самцам и 10 самкам крыс в течение 13 недель перорально вводилихлористоводородный 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-апиридин в дозе 0,2 .мг на кг весатела в сутки и 1,0 мг на кг веса тела в сутки соответственно. В печени животных не наблюдалось изменений.Фармакологические испытания.Активность предлагаемых соединений относительно ингибирования ароматазы ж чсго изучают следующим образом.Метод испытания для определенияданных по ингибированию ароматазы,Изготавливают микросомную фракцию из свежих человеческих плацент,подвергают лиофилизации и хранят во,дессикаторе при -40 С. Опыт проводятв общем количестве 1 мл 0,05 М кали ефосфатного буфера (рН 7,4) при37"С. Инкубационная смесь содержит1,135 х 10 М 1 4 в м С-андростен,17-диона, 2,4 х 10 " М ИАОРН (Я.ища, тетранатриевая соль типа 111),различные концентрации 5-пара-цианофенил,6,7,8-тетрагидроимидазо 1,5-а 3 пиридина в качестве представительного испытуемого соединения и226 мкг/мл микросомной энзимнойфракции, что соответствует 120 мкг/млмикросомного протеина. После 20-минутной инкубации смесь экстрагируютдва раза семью объемами этилацетатаи объединенные экстракты испаряют досухости. Полученный остаток выделяют хроматографией в течение 65 минна тонкослойных пластинках,предварительно покрытых силикагелем 60, сприменением смеси этилацетата и изооктана (соотношение 70:30 об/об) вкачестве системы растворителей, Устанавливают расположение радиоактивных зон пластины и определяют пикэстрона путем сравнения с аутентичным стандартным веществом. Соответствующую полосу силикагеля переводятв пробирки отсчитывания в целях определения с помощью детектора жидкостной сцинтилляции. В этой системе ни концентрация субстрата, ниИАОРН не органичивает скорости реакции. Число отсчитанных импульсовиз эстрона вычисляют в присутствиииспытуемого соединения и в присутствии каждой концентрации испытуемого соединения. Минимальная концентрация (МИИ), в присутствии которойполучают специфически существенноеингибирование ароматазы, представлена в таблице,Значение МИК для приведенных в 35 таблице соединений примерно в 1000раз ниже, чем у аминоглутедимида(Мега 1 пйех, Х, Р 443) - высокоактивного ингибитора ароматазы. 40 Формулаиз обретения Способ получения замещенных азот- содержащих бициклических соединенийобщей формулы де и - 1,2 или 3И 1 - водород, С-С-алкил, цианогруппа, галоген, карбамоиС -С -алкилкарбамоил или1 Ф