Способ получения кристаллического (4, 5, 6r, 8r)метилового эфира 9-оксо-11, 15 -дигидрокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20 тетранорпроста-4, 5, 13е-триеновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 19) 01) 4 С 07 С 170 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Н ПАТЕНТ ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Гари Фрэнсис Купер (1)Б), Дуглас Лесли Рен (СВ), Альберт РейнолВан Хорн, Тсунг-Ти Ли (ПЯ), КолинЧарльз Вирд (СВ)(57) Изобретение относится к производному класса простагландинов, вчастности к получению кристаллического (4,5,6 К,8 К)метилового эфира-оксоК,15 й-дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е) -триеновой кислоты (ЭК), обладающегоспособностью ингибировать кислотнуюжелудочную секрецию, Цель - созданиеболее активных веществ указанногокласса. Получение ЭК ведут охлаждением маслообразного (4,5,6 К,8 К)метилового эфира 9-оксос)-,15 с).-дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислоты до температуры от -20 до 0 С.Кристаллический ЭК обладает большейстабильностью (96,2 Х) при хранениипри 45 С в течение 4 недель и болееэффективен как ингибитор кислотнойжелудочной секреции при дозе0,5 мкг/кг, 2 табл.(1) облацающего способностью ингибировать кислотную желудочную секрецию.Цель изобретения - получение нового специфического стереоизомераформулы (Т), обладающего преимуществами в Физикохимических и фармакологических свойствах перед известнымидентичным соединением, находящимсяв виде смеси изомеров,П р и и е р 1, Кристаллический-20 С, причем маслообразное веществооспонтанно кристаллизуется, Образец(50 мг) твердого .материала очищают с помощью испарительной хроматографии затем кристаллизуют из смесиэтилацетат/гексан с получением кристаллов в виде игл с т, пл, 71 С.П р и м е р 2, 1(ристаллический(4,5,6 К,8 К)метиловый эфир 9-оксосг-,15 с.-дигидроксиб-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислоты,Приблизительно 400 мг (4,5,6 Р,8 К)метилового эфира 9-оксос-,15 с.-ди"гидрокси-б-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислоты в виде масла выдерживают при0 С, причем маслообразное веществооспонтанно кристаллизуется, Образец(50 мг) твердого материала очищают спомощью испарительной хроматографии,затем кристаллиэуют из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллов в виде игл с т, пл. 71,5 С,П р и м е р 3. Биологическая активность (4,5,6 К,ЯК)метилового эфира9-оксоо 1,15 д-дигидрокси-фенок 6959си, 18, 19, 20-те тр анорпроста, 5, 13(Е)-триеновой кислоты (анализ вызванной гистамином кислотной желудочной секреции);сВ испытании были использованысамцы крысы Бргадце-Иат 1 еу (Н 111 ор).Животные имели кольцевой пластиковый воротничок, застегнутый вокругих шеи для того, чтобы предотвратитьот доступа к пище или фекалиям; гарантировать пустой желудок в течение48 ч голодания, Целевое соединениебыло применено орально с помощьюжелудочного зонда в ечение утреннего эксперимента за 30 мин до хирургического вмешательства. В течениеэтой процедуры животные были анестезированы эфиром и одну лигатуру поместили на двенадцатиперстную кишку,примыкающую к пилорусному сфинктеру,а другую поместили на пищевод послегортани, Брюшная полость была закрыта скобками и одной дозой подкожноввели 40 мг/кг дифосфата гистамина(изучение стимулированной кислотнойжелудочной секреции вели в течение3 ч), Через 3 ч крысы были умерщвле-ны, желудочный сок выделен из желудка и его объем измерен, Аликвоту сока титровали 0,02 н, гидроокисью натрия до рН 7,0:О, в конечной точкена рН-метре, Кчслотность желудочнойсекреции рассчитывали как милли-эквиваленты на 100 г живого веса, Обра 35ботанные группы статистически сравнивали с контрольной. В этом испытании(4,5,6 К,8 К)метиловый эфир 9-оксоЫ,15 с.-дигидрокси-б-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислоты, использованный при дозах от 0,5 до 4 мкг/кг, имел экстраполированную Езус 6 мкг/кг,П р и м е р 4. Токсичность (4,5,6 К,ЯК)метилового эфира 9-оксос.,1515 Н-дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислоты,(4,5,6 К,8 К)метиловый эфир 9-оксов 1,15 с.-дигидрокси-фенокси - 17,5018,19,20-тетранорпроста,5,13(Г)- триеновой кислоты вводили внутрибрюшинно .самцам мыши (Я 1 ш(СК)РВК) придозах от 0,125 до 0,5 мг/кг, При этихдозах не была отмечена смертность испытуемых животных.Предлагаемое соединение по сравнению с известным обладает большейстабильностью,6959 Т аблица 1 Состояние образцов Соединение 1 Соединение 2 Исходное состо 1 О яние, 7. 100 100 Стабильность по истечении 4 недель (при 45 С) 15 96,2 73,5 Таблица 2 25 Относительная влажность, 7 Соединение 1,52,9 95,3 3 35Приложенные сравнительные данныепо стабильности соединений показывают, что при хранении образцов обоихсоединений при 45 ОС в течение 4 недель от соединения (4,5,6 К,8 К)метилового эфира 9 оксоЫ,-"с-дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислотысогласно изобретению осталось 96,2 Е,в то время как от соединения (Й 1)метилового эфира 9-оксо-Ы,15 д-дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5-13(Е)-триеновой кислоты осталось лишь 73,57 При хранении двух образцов при 40 С и относительной влажности 403 от соединения(4,5,6 К,ЯК)метилового эфира 9-оксоб 15 д.-дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,3(Е)-триеновой кислоты по истечении 47 сутосталось 97,8 , в то время как поистечении лишь 33 сут от соединения(й 1) метилового эфира 9-оксос.,15 К-дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислоты осталось только 61,9 Е,При повышении относительной влажности в указанном испытании до 79,57.,сохраняя при этом температуру 40 С,от соединения (4,5,6 К,8 К)метиловогоэфира 9-оксод 150.-дигидроксифенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислоты поистечении 47 сут осталось 95,37., вто время как от соединения (Й 1) метилового эфира 9-оксо,15 с.-дигидрокси-б-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислотыпо истечении лишь 33 сут осталосьтолько 52,97.,Сравнительные данные по стабильности,(4,5,6 К,8 К)метиловый эфир 9-оксо-с,15 с/-дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислоты (соединение 1) и (Й 1) метиловый эфир 9-оксо.,15 д=дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислоты (соединение 2) хранили при 45 Св течение 4 недель . Оба образ- - ца защищали от воздествия све - та . По истечении 4 недель об - разцы исследовали с помощью ИХВд с получениемм следующих результатов табл. 1 При хранении соединений 1 и 2 приотносительной влажности 40 и 79,5 Жсоответственно получили следующие результаты (табл. 2),Оставшееся количество при хранении при 40 С,Х Сравнительное испытание по биоло 40гической активности соединений 1 и 2,В испытании были использованы 10самцов крыс Ярга 8 ие-Эаи 1 еу (Н 1- 11 ор), Животные имели кольцевойпластиковый воротничок, застегнутый45вокруг их шеи для того, чтобы предотвратить от доступа к пище или фекалиям и гарантировать пустой желудок в течение 48 ч голодания. Испытуемое соединение было применено 50орально с помощью желудочного зонда в течение утреннего экспериментаза 30 мин до хирургического вмешательства, В течение этой процедурыживотные были анестезированы эфироми одну лигатуру поместили на двенадцатиперстную кишку, примыкающую кпилорусному сфинктеру, а другую поместили на пищевод после гортани.СООСН Составитель И. Федосеевова Техред Л.Сердюкова рректор В. Бутяга Редактор Заказ 581 одписно итета СССРткрытийя наб д, 4 113 Проектная,г, Ужгород играфическое предприят оизводственно 53569 Брюшная полость была закрыта скобками и одной дозой подкожно ввели дифосфат гистамина (40 мг/кг). Изучение стимулированной кислотной же 5 лудочной секреции вели в течение 3 ч, после чего крысы были умерщвлены, желудочный сок выделен из желудка и его объем измерен. Аликвоту титровали 0,02 н, гидроокисью натрия до рН 7,0+0,1 в конечной точке на рН- метре. Кислотность желудочной секреции рассчитывали как милли-эквиваленты на 100 г живого веса. В этом испытании (4,5,6 К,8 К)метиловый эфир 9-оксо,15 д-дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5, 13(Е)-триеновой кислоты, использованной при дозах от 0,5 до 4,0 мкг/кг, оказался эффективным ингибитором кислотной желудочной секреции при дозе 0,5 мкг/кг, а (61)метиловый эфир 9- оксоб.,153-дигидрокси-фенокси,18,19,20-тетранорпроста,5,13(Е)58 Тираж 372 ИИПИ Государственного кпо делам изобретений и 35, Москва, Ж, Раушс 59 Втриеновой кислоты, использованнойпри дозах от 4,0 до 16 мкг/кг, оказался эффективным ингибитором кислотной желудочной секреции при дозе6 мкг/кг. Формула изобретения Способ получения кристаллического (4,5,6 К,ЗК)метилового эфира 9-оксод,5 д.-дигидрокси-фенокси,8, 19,20-тетранорпроста,5,13(Е)-триеновой кислоты формулы (1).о т л и ч а ю щ и и с я тем, что маслообразный целевой продукт охлаж дают при температуре (-20)-0 С,