Способ получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1, 1 диоксидом пенициллановой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН нил или где К - ф о т л и ч соединени феноксиг и с я те рмулы СН О О н.: фподвергают ацилиспособным произвкислоты формулы ванию реакционнным карбоновой 0 ОЦ"-/ ООН,К-СН -2имеет указа где К при о раств нные значения,среде инертного ии теляГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОЧНРЫТИЙ(72) Эрик Кливлэнд Бигхэм (СНЫ)Н Нъ СН 5-Н-Соей СНзО 5 О ОН 1 СН С%2 О8 ф 3снз0 С - О25О где К - Фенил или и-оксифенил;К - Р-аминогруппа или 0 Е,-кар 2боксигруппа,заключающийся в том, что соединение ЗО-, формулы11222Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина, а именно бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1, 1-диоксидом пенициллановой кислоты, обладающих антибактериальной активностью.Известен способ получения обладающих антибактериальной активностью .бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты Формулы 28 1лирования 6-аминопенициллинов 2 способом получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы 1Я НСНзя-сн,-совая -сн,ОФ К фф С ООО ООгде К - фенил или феноксигруппа; который заключается в том, что соединение формулы ИИ ИБ ь ЗсСНрСНЗОф" "С - ООО О:и ,сн,М-СН-ОН .= ф35фЗ0 где К - фенил или и-оксифенил;К - Р-азидогруппа, защищенная3П-аминогруппа или защищенная Э Ь-карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидрогенолиэу или гидролизу 1.Цель изобретения - получение новых бис-эфиров метандиола с пенициллинами, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается основанным на известной реакции ацилподвергают ацилированию реакционноспособным производным карбоновойкислоты формулы (111)40К-СН -СООН,где К имеет указанные значения,при охлаждении в среде инертногорастворителя.45 Соединения формулы (1) обладаютантибактериальной активностью Ы учлов случае млекопитаювмх. Для оценкиактивности соединение формулы (Е)вводят, например, мьндам, зараженным50 ,предварительно острым инфекционнымзаболеванием, путем внутрибрюшинного введения стандартной культуры,патогенных бактерий. Величина дозыкультуры бактерий при заражении вы 55 биралась таким образом, чтобы мышиполучали 1-10 ЕЛ)оо, В конце испытаний оценивалась активность соединения по количеству оставшихся вз 11 живых мышей, которые были заражены бактериями и которые, кроме того, получили соединение формулы (1). Соединения формулы (1) можно вводить орально (р.о.) и подкожно (б.с).Активность предлагаемых антибактериальных соединений дп чача делает их подходящими для контроля бактериального заражения млекопитающих, включая и человека. Указанные соединения могут использоваться для контроля инФекций, вызываемых бактериями к которым чувствителен организм человека. После введения соединения формулы (1) в организм млекопитающего оно распадается на соответствующий пенициллин и 1,1-диоксид пенициллановой кислоты. При этом образующийся 1,1-диоксид пенициллановой кислоты играет роль ингибитора бета-лактамаэы иувеличивает антибактериальную активность соответствующего пенициллина. Соединения формулы (1) могут использоваться, в частности, для контроля инфекций, вызываемых бактериями штамма Ясаку.1 ососсцз ацгецз.Для определения чувствительности штаммов 81 арЬУ 1 ос,ацгецз по отношению к отдельным соединениям Формулы (1) может быть использован тест п чзло. По другому способу для этой цели определяют минимальнуо концентрацию (МКИ), при которой происходит ингибирование.Для определения используются сердечно-мозговая вытяжка (СМВ) на агаре и приспособление для повторного заражения. Для получения стандартного прививочного материала культуру, выдержанную в пробирках в течение ночи, разбавляли в 100 раз (10000-20000 клеток в примерно 0,002 мл помещали на поверхность агара; 20 мл СМВ агара на чашку). Для определения использовали 12 2-кратных разбавлений испытуемых соединений с начальной концентрацией лекарственного препарата 200 мкг/мл. Отдельные колонии при контроле чашек Петри после вью держки их в течение 18 ч при 37 С не учитывались. В качестве критерия восприимчивости (МКИ) испытуемого организма принимали ту минимальную концентрацию соединения, при которой наблюдалось полное подавление роста (при оценке невооруженным глазом).22228 5 10 15 20 2530 35 40 45 50 55 4При использовании предлагаемых антибактернальных соединений в слу" чае млекопитающих, в частности человека, они могут вводиться в организм как сами по себе, так и в.сме" си с другими антибиотиками и/или фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителямн. Выбор того или иного носителя или разбавителя зависит от способа введения препарата в организм. Так, например, прн оральном введении антибактериальных препаратов последние могут использоваться в виде таблеток, капсул, лепешек, порошков, сиропов, эликсиров, водных растворов и суспензий и других формах, принятых в Фармацевтической практике. Соотношение между активным веществом и носителем в препарате зависит естественно от химической природы, растворимости и стабильности активного вещества, а также предлагаемой дозировки. В таблетках в качестве носителя обычно используют, лактозу, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Кроме того, при изготовлении таблеток обычно используются диспергаторы, например крахмал, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В капсулах для ораль ного применения в качестве разбавителя можно испольэовать лактоэу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли, например полиэтиленгликоли с молекулярным весом 2000-4000, В слу. чае использования для орального введения водных суспензий активный компонент смешивают с эмульгаторами и диспергирующнми добавками, При желании в препараты можно вводить вкусовые и ароматиэирующие добавки. Для парентерального введения обычно готовят стерильные растворы .ак-тивного вещества, буферируя их соответствующим образом и устанавливая нужное рН, В случае внутривенного введения необходимо контролировать общую концентрацию растворенных веществ для того, чтобы обеспечить получение изотонического раствора.Необходимая дневная доза для приема не отличается существенно от других, используемых на практике пенициллиновых антибиотиков. Вели" чина ее может изменяться в зависимости от возраста, веса и реакцииТираж 409 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москвау Ж 35 р Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 его на лекарство, а также от природы и тяжести заболевания. При оральном применении предлагаемых соединений дневная доза составляет 20- 100 мг/кг веса пациента, а при парентеральном применении - 10-100 мг/кг. Обычно дневная доза вводится н несколько приемов. В отдельных случаях величина дозы может выходить из указанных пределов.Результаты испытаний показали, что МКИ для соединений Формулы (1) составляет 0,39 мкг/мл против штамма Ягарйу 1 ососсцз ацгецз 01 АО 05 и 12,5 мкг/мл протин штамма БгарЬУ 1 ососсцн ацгецз 01 А 400, причем штамм 01 А 400 не поддается действию пенициллина С и пенициллина Ч.П р и и е р 1. 11-диоксид-б- (2-Фенилацетамидо)пеницилланоилоксиметил пеницилланат.К перемешинаемому раствору 4,62 г 1,1-диоксида б-аминопеницилланоилоксиметил пеницилланата в 25 мл хлороФорма добавляют 1,50 моль триэтиламина. Смесь охлаждают до 0 С и добавляют к ней по каплям раствор 1,55 г 2-Фенилацетилхлорида в 10 мл хлороФорма при 0 С. Образующуюся0смесь перемешивают в течение 5 мино о при О С, затем 30 мин при 25 С, Растворитель затем отгоняют в вакууме а остаток распределяют между этил 2228 Ьацетатом и водой с рН 8. Слой этилацетата отделяют, промывают водой,высушивают с помощью На 80 и упаривают в вакууме, в результате чегополучают целевой. продукт.В ИК-спектре (таблетка КВг) имеется поглощение при 1783 см=1. Вспектре ЯМР (СЭС 1) имеются следующие максимумы поглощения: 7,4(синглет), 6,3(дуплет), 5,9(синглет),5,8-5,3(мультиплет) 4,65(триплет),4,45(синглет), 3,65(синглет), 3,45(дуплет), 1, 62(синглет) и 1,481,4(мультиплет).П р и м е р 2. 1, 1-диоксид 6- -(2-феноксиацетамидо)пенициллано.илоксиметил пеницилланат,Указанный продукт получают путемацилирования 1,1-диоксида б -амино/пеницилланоилоксиметил пеницилланата хлористым 2-Феноксиацетиломаналогично примеру 1,В ИК-спектре (таблетка КВг) име ется максимум поглощения при1786 см . В спектре ЯМРимеются следующие максимумы поглощения (СЭС 19):7,4(синглет), 5,85(синглет), 5,45