Способ получения сложных эфиров аповинкаминовой кислоты

СОВЕТСНИ А ИХ ОПУБЛИН ГОС ПО ТВЕННЫЙ НОММ ИЗОБРЕТЕНИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ где й-С -Саческих сульфочто, с целью-14-злкоксик злкил, скислот,рощення использованием органитличающнй ся тем,процесса, 4-оксиамнно.бурнаны обшей формулы л НО -С(72) Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Катауш, Янош КрейдльДьердь Вишки, Лзсло Цибула, Мария Фаркаш и Андраш Немеш (ВНР (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ВНР) (53) 547,945 1.07(088.8)(56) 1.Патент ФРГ йф 3042опублик, 198 .2. Патент ФРГ йе 2253опубли к. 1978 (прототип),(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ АПОВИНКАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИС. ЛОТНО - АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ.(57) 1. Способ получения сложных эфиров зпови нкзминовой кислоты общей формулы где Й -. имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с орга сульфокислотами в среде беэводно го органического растворителя при2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ тем, что в качестве оргзнической с используют Ц-толуолсульфокнслот фокислоту или бенэолсульфокисло 3, Способ по п. 1, о т л н ч а ю ш и й с я что в качестве апротонного органического ворителя используют толуол, ксилол, хло зол или диоксан.1114336Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных эфиров аповинкамнновой кислоты общей формулы.4 атомамнмакологиконцентриетствующим гО ход 60 -45 ботка болеесложных эфироввысоким выхогде й - алкильная группа с 2углерода, являющихся ценными фар чески активными соединениями.Известен способ получения сложных зфнров аповинкаминовой кислоты общей формулы (1) 15 путем взаимодействия соответствующего 11галоидзамещенного 14-оксо-оксииминоС, 170 -Е.гомоэбурнана в присутствии дегидрати. руюшнх кислот, преимущественно рованной серной кислоты, с ооотв желательному эфиру спиртом, Вы 80% 11.Однако при необходимой температуре реал ции 100-104 С при воздействии используемой дегндратирующей кислоты присутствующий спирт превращается в значительней сте, пени в соответствующий простой эфир, что .особенно нежелательно при крупнопромышленном осуществлении способа.Кроме того, продукт, получаемый указан. ным способом, имеет также недостаточно вы сокую чистоту.Наиболее близким к предлгагаемому явля ется способ получения сложных эфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы (1) из виникаминовой кислоты, получаемой путем гидролиза ввнкамнна, переводом ее в соответствующий сложный эфир, который далее превращается в сложный зфнр аповинкамнновой кислоты путем дегидратации с помощью концентрированной серной или40 этансульфокислоты. Выход целевых продуктов до 75% 21.Недостатками способа являются необходимость сначала получать вннкамин путем многостадийного (5 стадий) синтеза, а также низкие выходы и недостаточно высокая чистота целевого продукта.Цель изобретения - разрапростого способа полученияаповинкаминовой кислоты сдом целевого продукта.Цель достигается тем, что согласно способу получения сложных эфиров аповинкаминовой кислоты общей формулы (1), с иснользованием органическнх сульфокнслот, отличитель. 55 ной особенностью которого является то, что 14-оксиамнно.14.алкоксикарбоннл-эбурнаны общей формулыдпочтительного варианемого способа, соот-щей формулы (11)я кислоты, в осов безводном толуобезводной и -то- ,Ъгде й- имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с органическимисульфокислотами в среде безводного апротон.ного органического растворителя при 100 -120 С.В качестве органической сульфокислоты впроцессе предпочтительно . используют и -толуолсульфокислоту, этансульфокислоту или бензолсульфокислоту а в качестве апротонногоорганического растворителя - толуол, ксилол,хлорбензол или диоксан,Исходные соединения общей формулы (11)могут получаться из соответствующих гексагидроиндоло-хинолизиниевых соединений путемвзаимодействия с дизфирами метиленмалоноой кислоты.Согласно изобретению можно получать какрацемические, так, и также оптически активныесоединения общей. формулы (1) в зависимостиот того, используются ли рацемнческие нли оптически активные исходные соединения общейформулы (11).Предлагаемый способ обладает важным пре.имуществом по сравнению с извесщыми спо.собами в том, что в нем исходят из легкодоступных и просто обрабатываемых соединений и применяются меньше вызывающиекоррозию. реакпвы, желательные эфиры апо.винкаминовой кислоты общей формулы (1)получают путем лишенного побочных реакций.превращения, при щадящих условиях, хорошейчистоты и с высокими выходами, нри этомсокращается число стадии с 8 до 4,В случае особенно прета осуществления предлагаветствующее соединение обили его соль присоединенибениости его гидрохлорид,ле кипятят 1-2 ч с такжелуолсульфокисло той,П р и м е р 1, 70 г (0,1 моль) - /-1 М(метоксикарбонилэтнл) 1 а-этил,2,3,4,6,7,12,12-октагидроиндоло(2,3- а)-хинолизв-О-дибензоилтартрата суспендируют в 300 .мл толу.ола; Суспеизию смешивают с 70 мл концентрированного водного раствора гидроокисиаммония и смесь перемешивают в течение10 мин при комнатной температуре. Затемтолуольную фазу отделяют, обезвоживаютпутем азеотропной перегонки и затем обьемсмеси дополняют толуолом до 300 мл, Толу3 1114336 . 4ольный раствор смешивают с 36 мл (31 г) роокисн аммония и 2 г целита. ПеремешиТрет .бутилнитрита и 25 г трет -бутилата вают при +10 С в течение 5 мин и отфильт.онатрия и смесь перемешивают в атмосфере . ровывают. Фазы фильрата разделяют, воднуюазота в течение.25 мин при 30 С.,Реакцион- фазу экстрагируют 50 мл толуола и толуольную смесь потом смешивают с 300 мл эта ные фазы объединяют, промывают 50 мл водыиола и перемешивают при 60 С в течениеи сушат над 20 г безводного сульфата нат.очаса, После этого смесь подкисляют Зб 0-ной рия, После отфильтровывания фильтрат выт чводнои солянон кислотой до рН, охлаждают паривают в вакууме досуха, остаток смешива.до 0 С и выпавший в осадок продукт от ют с 40 мл этанола, Полученный растворфильтровывают при этой же температуре и 10 кипятят в теченйе 1 мин, затем охлаждаютпромывают дважды по 100 мл водой, Полу- до 0 С. и оставляют стоять в течение часаченный таким образом продукт сушат на воз. при этой температуре. Выпавший в осадокдухе и высушенный продукт затем обрабаты. продукт отфильтровывают, промывают повеют 100 мл 10%.ного водного раствора гид мл охлажденного до 0 С этанола и высу.роокиси аммония, отфильтровывают, лромыва шивают,ют трижды но 50 мл водой и высушивают. Таким образом получают 30 г этиловогоПолучают таким образом 20 г / - /-14-этокси- эфира /+/-аповинкаминовой кислоты (86% откарбонил-оксиамино 30, 1 бМ -эбурнана геории); т, пл. 144 - 146 С; К= 141(0,125 моль) безводной й -толуолсульфокисло- примере 3 образом, с тем отличием, чтоты в 350 мл безводного толуола кипятят с 25 в качестве исходного вещества используютобратным холодильником в течение 1,5 ч, 38 г (0,1 моль) / - /-14-этоксикарбонилРеакционную смесь затем охлаждают до 20 С, .оксиамино-Зе/ 14 е-эбурнанасмешивают с 200 мл воды и рН (значение Получают 31,5 г (90% от теории) зтиловосмеси) устанавливают равным 9 с помощью при го эфира /+/-аповинкаминовой кислоты, т. пл.примерно 20 мл концентрированного водного 144 - 146 С; К= 141 - 146 (с,.= 1, в30раствора гидроокиси аммония. Органическую хлороформе).фазу отделяют и водную фазу зкстрагируютП р и м е р 5. Работают описанным в50 мл толуола. Объединенные толуольные фа- примере 3 образом, с тем отличием, чтозы сушат над безводным сульфатом натрия, вместо толуола применяют 400 мл беизола вотфильтровывают, фильтрат осветляют 1 г . качестве растворителя.активного угля и снова отфильтровывают 35 Время реакции 12 ч.Фильтрат выпаривают в вакууме досуха, оста- Таким образом получают 32,4 г этиловоготок растворяют в 20 мл этанола. Этот раст- эфира /+/-аповинкаминовой кислоты 670%оУвор кипятят 1 мин и охлаждают до 0 С, от теории); т. пл. 141 - 145 С; к= 141 наконец, выкристаллизовавшийся из охлажден. 144 (с1, в хлороформе),ного раствора продукт отделяют и высушива 40П р и м е р 6. Работают описанным впримере 3 образом, с тем отличием, чтоТаким образом получают 16,6 г этилового вместо толуола используют 400 мл ксипола вэфира/+/-аповннкаминовой кислоты (95% от качестве растворителя. Реакция осуществляетсятеории); т. пл, 144 - 145 С; Ыв =144,1о 2 опри 140 С, время реакции 30 мин,о145,1 (с = 1, в хлороформе). Чистота про.О 43Таким образом получают 30,5 г этиловогодукта: 99,8 - 100,1% титруют в ледяной уксус- эфира /+/-аповинкамнновой кислоты 87,3%ной кислотезв присутствии индикатора крис. от теории); т. пл, 144 - 146 С;мо 141 таплического фиолетового. 146 дС (с = 1, в хлороформе).,П р и м е р 3. 47,5 г (0,25 моль) гид- П р и м е р 7. Работают описанным врата й .толуопсульфокислоты растворяют 50 примере 3 обрмом, с тем отличием, чтов 400 мл толуола, раствор обезвоживают вместо толуола используют 400 мл хлорбенпутем азеотропной перегонки, смешивают с, зола в качестве растворителя. Реакция прово.42 г (0,1 моль) / - /-14-этоксикарбонил-ок- дится нри 130 С, время реакции 40 мин.сиамино-Зе, 16 е -эбурнан-гидрохлорнда и ки- Таким образом получают 30,8 г этиловогопятят с обратным холодильником в течение 55 эфира /+/-аовинкаминовой кислоты (88% от2 ч при еремешивании. Реакционную смесь теории).Оохлаждают до +10 С, смешивают со 100 мл П р и м е р 8. Работают описаннымводы, 30 мп 25 0-ного водного раствора гид-. :в пртеиере 3 образом, с тем отличием, чтоСоставитель И. ФедосееваТехред Л. Микеш Корректор В, ГирнякПодписное Редактор А. Гулько Заказ 6648/47 Тираж 409 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж, Раушская набд. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 5 114336 вместо 47,5 г (0,25 моль) гидрата и -толуолсульфокислоты используют 43 г (0,25 моль) безводной.толуолсульфокислоты и в качесю ве растворителя вместо толуола применяют 400 мл диоксана. Реакция проводится при 5 100 С, время реакции 16 ч.Таким образом получают 18,0 г этилового эфноа Я а 3 аэвннкнннновой кнолоэээ 555% от.теории); т. пл. 4 - 143 С; (О г140-143 О (с - 1, в хлороферме), 0 Й р и м е р 9, Работают описанным в примере 3 образом, с тем отличием, что имеем 47,5 г (0,25 моль) гидрата 1 -толуол. сульфокислоты применяют 27,5 г (0,25 моль) этансульфокислоты,толучают 30,0 г (86% от теории) этнлово. го эфира /Ф/.аповннкаминовой кислоты; т. л.44 - 146 Сэ (Ф141 - 146 О (с = 1, в хлороформе) .П р и м е р 10. Работают описанным в примере 3 обрезом, с тем отлищем, что вместо 47,5 г (0,25 моль) тядрата б-толуолсульфокислоты используют 39,5 г (0,25 моль) бензолсульфокислоты.Таким образом получают 30,5 г этилового эфира /+/.аповинкаминовой кислоты (87,5% от теории); т. пл. 144-4655 С; 4 )= 144- 146 о (с = 1, в хлороформе).Предлагаемый способ позволяет получать сложные эфиры аповинкамнновои кислоты простым методом и с вьсокими выходами.