Способ получения n-ацилпеницилликов

О П И С А Н И Е 346872ИЗОБРЕТЕН Ия Союз СоветскихСоциалистических Республик К ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 20,111.1970 (М 1416570/23-4) М. Кл, С Од 99/ Приоритет 21.П 1.1969,Народная Республика496, Польск Комитет па деламобретений и открытий летеньУДК 547,78.07(088.8) бликов о 28.И 1,1 и Совете Министра СССРДата опубликования описания 1.Х 1.19 вторызобретен транцы эш отар и Эдва дная Р ная ф дади Ф лная Р Ино Эмиль Ташиэр, Барбара )1 Мариа ГдулевичОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Х-АЦИЛПЕНИЦИЛ ствов цилп маце сн,11-т -С ЖХО льная группа, 1 рования б-ампно ор 11 лом карбоновой где К - ацпутем а 1 плкислоты фтформулы: нициллановои ислоты общей=ОР Изобретение относится к усовершен анию способа получения известных 1 ч-а енициллинов, обладающих важными фар втическими свойствами.Известен способ получения М-ацилпенициллинов путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты соответствующей карбоновой кислотой или ее активными производными, такими, как хлор-, йод- или бромангидрид, смешанный ангидрид этой кислоты, эфир этой кислоты, Однако применение этих ацилирующих агентов имеет ряд недостатков.Использование эфира карбоновой кислоты не всегда возможно даже при использовании катализатора, вследствие малой активации карбоксильной группы,Использование ангидридов, смешанных .;1 лп хлор-, бром, йодангидридов кислоты, практически позволяет ацилировать б-аминопенициллановую кислоту любой кислотой, Олнако эти активные формы кислоты очень легко гидролизуются и вследствие этого образующиеся исходные карбоновые кислоты трудно отделить часто от получаемых продуктов, что влияет на качество получаемого пенициллина.С целью упрощения процесса и повышения качества продуктов предлагается способ получения К-ацилпенициллинов общей формулы гле К име т вышеуказанное значение,Процесс преимущественно проводят в среде оргаш 1 ческого растворителя плп в смеси растворителя с волой, при рН=6 - 8. Ацилирующий агент желательно использовать в избытке.Применяемые фторилы кислот являются активными и пе проявляют тенденции к быстрому гилролизу, Зта устойчивость и гилролизу увел 11 Ч 1;Вает сел"1 тт 1 в 11 ость фторилов В ацилировании ам:1:1 огрутцчь 1 и позволяет проводить процесс в водной среле. рН среды, при которой проволится процесс, наиболее выгоден для 11 еиицилли 1;0 в. Ф 1 ор 1 лы к 11 слот легко кристаллизуются, имеют срав 11 ительно небольшую температуру кипения, обладактт большей летуче346872 Содержание Р, 06 Выход чистого пенициллина, % Мол,Т, кип,С/мм Нр вес вычислено найдено фторида 138,15 154,13 169,17 183,19 13,8 12,3 11,2 10,0 88/20 73/10 85/20 95 - 96/18 Нд 118/38 лы Нд 13,2 11,7 10,7 9,9 С,НбСНС,НОСН -С,НО(СНз) СНС,Н(СН) - СН 80 86 80 98 КС=О Р55 60 65 стью по сравнению с хлоридами кислот, что облегчает их очистку и позволяет использовать в чистом виде, Это соответственно приводит к получению более чистого продукта,Пр и мер 1. 216 мг 6-аминопенициллановой кислоты с чистотой около 90%, суспендируют в 4 мл воды и помещают в ванну для охлаждения до температуры 0 С. Затем добавляют такое количество Са (ОН) , чтобы получить рН в пределах 7,2 - 7 - 8. Обыкновенно для этой цепи достаточно 60 - 70 мг щелочи. К этому раствору, постоянно перемешивая, добавляют 190 мг сх-феноксимасляного фторида, растворенного в 8 - 10 мл ацетона и перемешивают через полчаса. Продолжая перемешивание, температуру повышают до 25 С и поддерживают такие условия в течение часа рН поддерживается в пределах 6,0 - 7,5. По истечении этого времени раствор фильтруют, ацетон выпаривают и добавляют 2 мл 30/О-ного раствора бикарбоната натрия и 5 мл этилового эфира, После встряхивания и отстойки фазы разделяют.Затем к водному слою добавляют 5 мл эфира, немного льда и подкисляют НС 1 до получения рН 2 - 3.После встряхивания отделяют эфирный слой, который промывают водой и сушат при помощи Мя)04,После выпарки растворителя получают 330 мг белоснежного осадка пенициллина в виде свободной кислоты, которую можно перевести в соль, например, добавляя 0,1 Х раствор ХаОН в метаноле.После отгонки метанола под уменьшенным давлением получают натриевую соль пенициллина в виде белого кристаллического вещества,Предмет изобретен и я 1, Способ получения Х-ацилпенициллиновобщей формулы БЙО СНЫ СНаО СООХа где К - ацильная группа,путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты или ее соли, отличающийся тем, что, с целью повышения качества продукта и упрощения процесса, в качестве ацилирующего 5 10 15 20 25 30 35 4П р и м е р 2, 216 мг 100%-ной б-аминопенициллановой кислоты суспендируют в 3 мл воды и добавляют Са (ОЙ)или СаО в условиях, как в примере 1.Затем добавляют 264 мг фторида 3-(о-хлорфенил)-5-метилизоксазоло-карбоновой кислоты, растворенной в 8 мл ацетона, перемешивают и охлаждают одновременно в течение получаса. Перемешивание продолжают еще 1,5 часа при комнатной температуре, поддерживая рН в пределах 6,0 - 7,5,Водноацетоновый раствор отфильтровывают от кальциевого фторида и других загрязнений и добавляют такое количество сильной щелочи (например МаОН), чтобы получить рН в пределах 6,2 - 7,0. Ацетон отгоняют, а водный раствор фильтруют через мембранный фильтр.Прозрачный водный раствор, содержащий только соль пенициллина, отгоняют под уменьшенным давлением при температуре, не превышающей 30 С, Получают 450 мг натриевой соли соответственного пенициллина, Фторид 3-(о-хлорфенил)-5-метилизоксазоло - карбоновой кислоты получают нагреванием в течение получаса 5 г технического хлорида 3-(охлорфенил)-5-метилизоксазоло- карбоновой кислоты с 3,3 г 90%-ного КЯОР при температуре 100 в 1 С, После этого полученный фторид отгоняют в вакууме,Это соединение является твердым веществом с т. пл. 58 С и т, кип. 153 С/20 мм, отгоняющимся с водяным паром без разложения,Вычислено, О/О: С 55,16; Н 3,34; М 5,87; Г 7,95.Найдено, /О. С 55,34; Н 3,09; М 6,07; Р 7,57. ИК-спектр (в см в ); 1820 (СО - Г); 1605, 1430,Применяя вышеуказанный метод, получают также и другие фториды кислот, физико-химические свойства которых указаны в таблице. агента используют фторид карбоновой кислотыобщей формулы где К имеет вышеуказанное значение.2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя или в смеси растворителя с водой,3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ацилирующий агент используют в избытке,4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при рН=6 - 8.