Способ получения 1, 4-дигидро1, 4-этено-изохинолин-3(2н)-онов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Р 41 450409 Сочв Соеетекик Социвлиетнческик РеспубликК ПАТЕНТУ 61) Зависимый от патен 51) М. Кл. 35(ЗЗ) Великобритания Госурарственнын комитет Совета Министров СССР но делам изобретенийи открытий.74. Бюллетень42 публикован ата опубликования описания 09,07,7транецДенейерьгия)ная фирмСА 1) Заявител ги СОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРО,4-ЭТЕНОИЗОХИ НОЛ И Н(2 Н)-ОНОВ 54) 1 до 4 аил илиС 4, алкч, которьжностьольшимлючаетсангидри углерода, ал л; Кв - во с С 1 - С 4, га яется более о ать новые це м.м, что з й форм кенил дород, логен, бщим левые томов аралки оксил тй явл получ выходо я в то д обще содержат отс С 2 - С 4, аралкил с С 1 -трифтормети5 и дает возмопродукты с бСпособ закмалеиновый ныи амещ улы,0 где К 4 и Кв имеют вышеуказанные значени вводят в реакцию Дильса-Альдера с зам енным изохинолиноном общей формулы 25 Кз, К 4 и Кв - миноалкил, алки лкил, алкильные где Коксиалкилалкиламин одород, алкил миноалкил, ди руппы которыхгде К Кв,ачения,Изобретение относится к способу получения новых биологически активных веществ.Известен способ получения бензогетеробициклических соединений, например 2-метил 5,6-бензо-азабицикло(2,2,2,)-окт-ен-З-она и его метилированных производных в положениях, 1, 4, 7, 8, заключающийся в том, что 1,3-циклогексадиен-ин подвергают взаимодействию с замещенным или нсзамещенным М-метилпиридином.Однако известный способ дает возможность получать лишь И-алкилированные производные, а выход целевых продуктов составляетлишь 4 - 13%.Описывается способ получения 1,4-дигидро,4-этеноизохинолин-З (2 Н) -онов общей фор- мулы Кв имеют вышеуказанные55 60 полученное при этом соединение гидролизуют и гидролизованный продукт подвергают окисляющему декарбоксилированию. Целевой продукт выделяют или, если К, - водород, алкилируют известным способом.Окисляющее декарбоксилирование можно осуществлять известными способами, например с помощью тетраацетата свинца в присутствии пиридина и бензола, или анодным окислением с помощью электродов из полированной платины,Если К, является водородом, то целевой продукт можно алкилировать по атому азота классическим способом, Лучше осуществлять алкилирование в неполярной среде, такой, как ксилол.Пример 1. Смесь, состоящую из 10 г (0,690 моль) 3-оксиизохинолина таутомерная форма изохинолин 3(2 Н) -она, 70 мл бензола, 14 г (0,1428 моль) малеинового ангидрида и 7 мл диметилформамида (в качестве вспомогательного средства растворения) нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин в атмосфере азота.Ангидрид 1,4-дигидро,4-этаноизохинолин(2 Н)-он,10-дикарбоновой кислоты в виде кристаллов фильтруют и промывают эфиром.Получают таким образом 12 г (выход около 70%) этого продукта, плавящегося с разложением при 296 С, мол, вес. 243.Вычислено, %: С 64,2; Н 3,71; М 5,70.С 13 Н 9 М 04,Найдено, %: С 64,7; Н 3,95; М 5,72. Упомянутый ангидрид затем гидролизуют растворением в диметилформамиде и добавкой воды до наступления кристаллизации. Полученная кислота определяется с помощью инфракрасной спектрометрии и стократного анализа.Однако не обязательно выделять кислоту для осуществления последующего декарбоксилирования, но можно действовать следующим образом.В химический стакан емкостью 1000 мл вводят 10 г ангидрида (0,041 моль) в виде суспензии и 80 мл воды, содержащей 7,5 мл триэтиламина, и постепенно добавляют около 600 мл пиридина до полного растворения, вводят стакан в термостат с температурой 20 С и устанавливают в нем механическую мешалку для обеспечения перемешивания смеси. Два кольцевых сетчатых электрода из полированной платины закрепляют в жидкой смеси.Анод имеет высоту 5 см и диаметр 5 см; катод - высоту 5 см и диаметр 2,5 см, Начинают электролиз при силе тока 0,8 А и напряжении 50 - 80 В, Через 35 - 50 ч сила тока падает ниже 0,2 А.В этот момент останавливают электролиз и выпаривают растворители под вакуумом. Извлекают осадок 600 мл бензола, промываюг его сначала подкисленной, затем простой водой, потом водным раствором карбоната натрия, и, наконец, еще раз, водой, после чего 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 сушат и выпаривают. Затем осадок кристалл изуит в этаноле.Получают 2,2 г требуемого продукта, аименно, 1,4-дигидро,4-этеноизохинолинЗ(2 Н) -он. Выход 31,2% от теоретического.Т. пл. 228 - 229 С, мол. вес 171.Найдено, %: С 76,14; Н 5,30; 1 Ч 8,13.Вычислено, %; С 77,2; Н 5,26; Х 8,19.П р им ер 2. Действуя точно так же, как впримере 1, но исходя из Х-метилизохинолин(2 Н)-она и малеинового ангидрида для получения продукта Дильса-Альдера, получаютанодным окислением с выходом 35% М-метил 1,4-дигидро,4 - этеноизохинолин - 3 (2 Н) -он,т, пл. 100 - 101, лит. т. пл, 98 - 100 С, мол. вес185,Найдено, %; С 76,9; Н 5,88; Х 7,30.С,НХО.Вычислено, %: С 7,84; Н 5,94; М 7,57.П р и м е р 3. Метилированием с метилиодидом 1,4-дигидро,4-этеноизохинолин-З(2 Н)она, полученным в примере 1 в щелочной среде, получают с выходом 80% соединение примера 2, К-метил,4-дигидро,4-этеноизохинолин(211) -он.В горячую суспензию, состоящую из 2 г1,4-дигидро,4-этеноизохинолин-З- (2 Н) -она в100 мл сухого толуола, добавляют 0,30 г гидрида натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин.Охлаждают и добавляют 3 г метилиодида.Перемешивают в течение /4 ч при обычнойтемпературе, затем постепенно нагревают икипятят с обратным холодильником в течение 1 ч,Охлаждают, промывают водой и выпаривают досуха. Осадок затем кристаллизуется изэфира.Получают с выходом 80% Х-метил,4-дигидро,4-этеноизохинолин-З (2 Н) -он, т. пл,100 в 1 С.Точно аким образом получают из соединения примера 1Х-этил,4-дигидро,4 - этеноизохинолин(2 Н)-он, т, пл. 66 - 67 С, мол. вес 199.Вычислено, %: С 78,4; Н 6,53; М 7,04.Найдено, %; С 78,9; Н 6,52; Х 6,85.М-аллил,4-дигидро - 1,4 - этеноизохинолин 3(2 Н)-он, т. кип, 135 - 136 С (11 мм рт. ст.),мол. вес 211.Вычислено, %: С 79,6; Н 6,16; К 6,63.С 4 НзХО.Найдено, %: С 78,3; Н 6,05; К 6,50.М-бензил,4-дигидро,4 - этеноизохинолин 3(2 Н) -он, т. пл. 86 С, мол, вес 261,Вычислено, %: С 82,7; Н 5,74; Х 5,36.С,НйО.Найдено, %: С 82,1; Н 5,68; Х 5,38,Х-(2-оксиэтил)-1,4-дигидро,4 - этеноизохинолин-З(2 Н)-он, т. кип. 160 С (0,001 ммрт. ст.), т. пл. 83 С (бензол), мол. вес 215.Вычислено, %: С 72,5; И 6,51; Н 6,04.С д 11 зК 09.,о55 О 25 1.ООЦ СООТГ 35 Б. 17,3 г Вышеуказанной дикислоты растворяют в 125 мл бензола и 125 мл пиридина. При обычной температуре добавляют 36 г тетраацетата свинца и перемешивают в течение трех дней. Затем обрабатывают раствором 40 10%-ной азотной кислоты в избытке, после чего экстрагируют хлороформом, отфильтровывают хлороформенный экстракт на гифлоцеле и промывают разбавленным раствором карбоната натрия, затем трижды - водой, Сушат 45 и выпаривают, Осадок кристаллизуется в этаноле. Получают 9 г 1,4-дигидро,4-этеноизохинолин(2 Н) -она, т. пл. 227 С. где К, К Кз Кв имеют вышеукчения,полученное при этом соединениют и гидролизованный продуктокисляющему декарбоксилированипродукт выделяют или, если К,алкилируют известным способом. занные зна гидролизуподвергают о и целевой - водород,Составитель Г. Мосина Редактор Т. Девятко Техред О. Гуменюк Корректор Н. Стельмах786/1 2 Изд.1140 Тираж 506ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Миниспо делам изобретений и открытийМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Зака Подписноеов СССР пография, пр. Сапунова, 2 Найдено, %: С 72,6; К 6,52; Н 6,17.1 х 1-(2-диэтиламиноэтил) - 1,4 - дигидро,4- этеноизохинолин-З(2 Н)-он, который очищают хроматографией на кремнеземе и вымыванием в бензоле. Этот продукт отличается своим масс-спектром и своими продуктами деструкции.П р и м е р 4. Действуя точно так же, как описано в примере 2, но используя К-метилизохинолин(2 Н)-он с фенолмалеиновой кислотой, получают К-метил-фенил,4-дигидро,4-этеноизохинолин-З(2 Н)-он, т. пл. 148 - 149 С, мол. вес 261,Вычислено, %: С 82,7; Н 5,74; К 5,36.С 1 а Н 1 в 1 О.Найдено, %: С 826; Н 583; Х 534.Пример 5.А. Нагревают в течение 0,5 ч до кипения 24 г ангидрида 1,4-дигидро,4-этаноизохинолин- (2 Н) -он 9,10-дикарбоновой кислоты, полученного точно так же, как в примере 1, со 100 мл воды. Продукт растворяется, затем дикислота выпадает в осадок. Охлаждают, фильтруют и промывают водой. Сушат при 70 С под вакуумом, так как дикислота кристаллизуется в водной среде с молекулой воды. Получают 22 г соответствующей кислоты, плавящейся при 162 - 163 С, формулы Способ получения 1,4-дигидро,4-этеноизохинолин(2 Н)-онов общей формулы 5 2 ,=О где Кь Кь Кз, К 4 и Кв - водород, алкил,оксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ди 15 алкиламиноалкил, алкильные группы которых содержат от 1 до 4 атомов углерода, алкенил с С - С 4, арил или аралкил; Ка - водород,алкил с С 1 - С 4, алкоксил с С, - С 4, галоген,трифторметил,20 отличающийся тем, что замещенньш малеиновый ангидрид общей формулы