Способ получения 2, 6-бис(оксиметил)-пиридина

(5 ц 4 С 07 0 ОСУДАРСТНЕННЫЙ КОМИТЕТ СССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ ТОРСИОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ 4 ЙМ 1р ф"(56) Матковский М.Д, Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1978, т.2, с. 16-17.Чумаков Ю.Н Столяров З.Е. 2-Ок"симетилпиридины, В кнф Методы получения химических реактивов и препара-. тов. - М.: ИРЕА, вып. 7, 1963, с.65- 72.(54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-БИС(ОКСИМЕТИЛ)ПИРИДИНА окислением производных пиридина общей формулы3;3. СН,НН, СН,й с я тем ч а ю где К о т л и целью упр ведут в в и что, с процесса, окисление реде кислородом возни культур Ярогосг 1- АТСС 7159, Сц 1 чц 1 аппищЬаше 11 а- Ыаальной концентрации мг/л, рН среды 4-9 40 С в течение 2 ения ной ауха в присутст сЬлв зцНцгезсе г 1 а 1 цпага или 1.ез 1 ееапа при н субстрата 20-16 и температуре 2 4 сут. Способ ч а юедут й п.1, отлчто процес28-30 С. с я тем мператур п 3. Способ по а ю щ и й с я едут при рН ср и л есстем, что прды 6-7.пп.1, 2 и 3,тем, что провии ксилозы или 4. чаю ведут нозы. т с Способ по щ и й с я в присутс ра н,осок ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИн,с ж си,осов. где К = СьнВЯН, Снэ Ян, Снз кислородом воздуха в водной среде в присутствии культур БрогоСг 1 сйцш вцНцгевсепв АТСС 7159, Сцгчц 1 ага 1 цпаа, Сцпп 1 прЬаше 11 а ЫаМес 1 ееапа. В качестве исходных веществ можно использовать как ацилаты, так и карбаматы 2-метил-б-оксиметилпиридина, но наиболее высокие выходы (до 30,4 Х) целевого продукта получаются при использовании И-фенилкарбамата 2"метилб-оксиметилпиридина, Концентрация ис 50 5510942Предлагается усовершенствованный способ получения 2,6"бис(оксиметил) пиридина - исходного соединения для синтеза лекарственного препарата - бис-О-метилкарбаминового эфира 2,6- 5 бис(оксиметил)пиридина - пармидина.Известны химические способы получения 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 2,6-бис(ок симетил)пиридина в результате последовательной обработки 2-метил-ацетоксиметилпиридина перекисью водорода в уксусной кислоте с получением соответствующей Я-окиси и дейс твием на нее уксусным ангидридом и последующим гидролизом образовавшегося 2,6- бис(ацетоксиметил)пиридина до 2,6- бис(оксиметил)пиридина в шелочной среде.гоНедостатками этого способа являются его многостадийность и необходимость использования агрессивных реактивов (уксусный ангидрид, перекись водорода), оказывающих значительное корродирующее действие на металлическую аппаратуру. Образующиеся при этом отходы - водные растворы, содержащие уксусную, перуксусную и соляную кислоты или соли, а также щелочь, - загрязняют сточные воды и требуют затраты дополнительных средств на йх утилизацию или очистку.Целью изобретения является упрощение процесса получения 2,6-бис(ок симетил)пиридина.Поставленная цель достигается описываемым способом получения 2;6-бис (оксиметил)пиридина, заключающимся в микробиологическом окислении произ-. 41 водных пиридина общей формулыиходного соединения в водном раствореможет достигать 160 мг/л, но оптимальной является концентрация 4080 мг/л. Процесс микробиологическогоокисления протекает при температуре0от 20 до 40 С, но оптимальный интервал 28-30 С. рН среды может изменять-.ся от 4 до 9, но наибольший выход целевого продукта наблюдается при рН6-7 в калийфосфатном буфере, например, Для повышения выхода целевогопродукта в реакционную среду можнодобавлять некоторые вещества, стимулирующие процесс микробиологическогоокисления. В. качестве таковых можноиспользовать углеводы, например рамнозу или ксилозу. Последняя оказывает особенно благоприятное действиена процесс окисления,Процесс микробиологического окисления протекает в течение несколькихсуток, причем максимальный выход достигается на четвертые сутки.П р и м е р 1. Синтез 2,б-бис(оксиметил)пиридина.Культуру ЯрогайгхсЬцш вц 1 ЕцгевсепвАТСС 7159 выращивают на качалке при28-30 С в конических колбах на 800 мл,содержащих по 250 мл среды состава,.г/л: кукурузный экстракт 10, пептон10, глюкоза 10, вода водопроводная,рН среды 5,0. Среду стерилизуют при0,5 атм 30 мин. Мицелий 3-суточнойкультуры отделяют на бумажных фильтрах и нестерильно вносят в колбы с250 мл 0,1 М водного раствора фосфорнокислого калия (однозамещенного).рНдоводят до 6-7, добавляя 207-ный раствор едкого натра. К-Фенилкарбамат 2-метил-оксиметилпиридина вносят в. количестве 40 мг на 1 л культурной среды и инкубируют в течение4 сут. на качалке при 28-30 С. Мицелий отделяют на бумажных фильтрах.Фильтрат подкисляют концентрированнойсерной кислотой до рН 2-3 и упаривают в вакууме при 50 С до 0,1 объема.Упаренную культуральную жидкость доводят до рН 9, добавляя 403-ный раствор едкого натра, и экстрагируют вжидкостном экстракторе горячим хлороформом в течение 18 ч (экстрагироватьможно и неупаренную культуральную.жидкость). Хлороформенный экстрактупиравают в вакууме досуха и остатокрастворяют в небольшом количестве метанола (1 мл). Метанольный растворхроматографируют препаративно на сликагеле 811 цго 1 1 Чв системе1094288 Таблица 1 Время, ч Выход1 ,мг 24 0 0 48 3,6 72 3,9 9,8 13,7 Т а б л и ц а 2 Выход1 рн 0 0 6,8 2,7 3,4 8,4 19,2 20,1 77 6,1 15,1 5,5 13,7 1,04 21,1 20 2,08 40 хлороформ - метанол 20:3. Полосу сК рабной К свидетеля, вырезают и .элюируют метанолом. Метанол упаривают в вакууме и из 40 мг Н-фенилкарбамата 2-метил-оксиметилпиридина 5получают 9,4 мг (2357) 2,6-бис(оксиметил)пиридина, т.пл. 113-114 С,По литературным данным т.пл. 114 о114,5 С, Полученное соединение не дает депрессии температуры плавления с 10заведомо известным .образцом. К насилуфоле 0,23, К 2,6-бис(оксиметил)пиридина (образца заведомогостроения) 0,23.Масс-спектр: М 139(36,8), 138,91(50), Здесь и далее даны ш/е (ин-,тенсивность в 7 от максимального).Масс-спектральный анализ проведен на 20приборе МАТпри энергии ионизации50 эВ с прямым вводом вещества вионный источник,П р и м е р 2Аналогично примеру 1 из 10 мг 2-метил-ацетоксиметилпиридина получают 0,2 мг (257)2,6-бис(оксиметил)пиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере30 Кроме того, из хлороформенного экстракта выделяют 8,7 мг (877) 2-метил-б-оксиметилпиридина, К на силуфоле 0,4, К свидетеля 0,4.35Масс-спектр: М 123(53), 122(100), 108(15) 94(85) 93(50) 92(54) 78 (21), 66 (45), 65 (50), Пикрат плавится при 130-131 С, По литературнымоданным т.пл. 1301-131 С. Пикрат не дает депрессии температуры плавления с заведомым образцом.П р и м е р 3, Аналогично примеру 1 из 20 мг М-метилкарбамата 2-метил-оксиметнлпиридина получают45 0,13 мг (0657) 2,6-бис(оксиметил)пиридина и 16 мг (807) 2-метил-оксиметилпиридина. Константы соединений идентичны константам образцов, полученных в примерах 1 и 2. 50 П р и м,е р 4. Аналогично примеру1 из 40 мг И-фенилкарбамата 2-метил-оксиметилпиридина в зависимости отвремени ннкубации получают раз 55ные количества 2,6-бис(оксиметил )пиридина. Результаты приведены втабл. 1. На пятые сутки культура микроорганизмов лизируется. Константы полученного соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 из 40 мг К-фенилкарбамата 2-метил-оксиметилпиридина в зависимости от разных значений рН получают. различные количества 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Результаты приведены в табл, 2. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1П р и м е р 6. Аналогично примеру 1 в зависимости от начальной концентрации Н-фенилкарбамата 2-метил-оксиметилпиридйна получают различные количества 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Результаты приведены в табл. 3.Таблица 3 Начальная концен- Выходтрация субстрата,мг/л мг5 1094288Продолжение табл.3 Выходмг 1 7. Начальная концен -трация субстрата,мг/л 23,9 19,1 80 12,4 20,9 160 Редактор О. Кузнецова Техред М.Ходанич Корректор Н.Король Заказ 1812/1 Тираж 372 ПодписноеВНИИПИ -Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграФическое предприятие, г, Ужгород, ул, Проектная, 4 Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.П р и м е р 7, Аналогично примеру 15 1 из 40 мг Н-фенилкарбамата 2-метил-оксиметилпиридина в присутствии рамнозы (в концентрации 10 г/л) в 0,1 М водном растворе фосфорнокислого калия получают 10, 1 мг (25,1%) 20 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.П р и м е р 8. Аналогично примеру 7 из 40 мг Б-фенилкарбамата 2- 25 метил-оксиметилпиридина в присутствии ксилозы в концентрации 10 г/л получают 13,6 мг (34%) 2,6-бис(оксиметил)пиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полу ченного в примере 1,П р и м е р 9. Аналогично примеру 1 иэ 20 мг И-фенилкарбамата, 2-метил-оксиметилпиридина при температуре культивирования 20 С получают 0,2 мг (1,0%) 2,6-бис(оксиметил)пиридина.Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1. П р и м е р 10, Аналогично примеру 1 из 15 мг И-фенилкарбамата 2-метил-оксиметилпиридина при температуре культивирования 40 С получаюто0,27 мг (1,8%)2,6-бис(оксиметил)пи ридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1. П р и м е р 11. Культуру Сигчп 1 аг 1 а 1 цпаСа выращивают на среде состава, г/л: сахароза 30, дрожжевой автолизат 2,5, натрий азотнокислый 2,0, аммоний фосфорнокислый двузамещенный 3,0, калий фосфорнокислый двузаме-. щенный 1,0, калий хлористый 0,5, магний сернокислый 0,5, вода водопроводная, рН среды 6,0-6,1, Условия стерилизации среды, выращивания культуры, получения и выделения продукта реакции аналогичны условиям, описанным в примере 1.Таким образом, из 40 мг И-фенилкарбамата 2-метил-б-оксиметилпириди-, на получают 0,8 мг (2%) 2,6-бис(оксиметил)пиридина, Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.П р и м е р 12. Культуру СаппдпяЬаае 11 а Ь 1 а 1 сез 1 ееапа выращивают на среде состава, г/л; глюкоза 30, кукурузный экстракт 10, пентон 3, дрожжевой автолизат 3, калий фосфорнокислый однозамещенный 5, вода водопроводная, рН среды 6,9-7,2.Условия стерилизации среды, выращивания культуры, получения и вьщеления продукта реакции аналогичны условиям, описанным в примере 1Таким образом, из 40 мг И-фенил" карбамата 2-.метил-б-оксиметилпиридина получают 0,9 мг (2,3%) 2,6 бис(оксиметил)пиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в пвимере 1.Таким образом, данный способ поз-. воляет упростить процесс получения 2,6-бис(оксиметил)пиридина эа счет сокращения числа стадий, исключения необходимости использования агрессивных реактивов - перекиси водорода, уксусного ангидрида;Поскольку процесс окисления по указанному способу протекает преимущественно в близкой к нейтральной среде, то коррозия аппаратуры также минимальна.