Способ получения оксиметилпиридинов

:м.И11 ЛЖИА ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 1 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(56) акоп А. К 1 еешош, СЬеюЛсег Ее 1- Гцп 8, 1977, т. 101, с. 389.Ргогдча М Селеш 1,зйу 195 1, т. 45, с. 20.Чумаков Ю.И. Методы получения реактивов и препаратов, 1963, вып.7, М.: ИРЕА, с. 74.(54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМЕТИЛПИРИДИНОВ,о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, соответствующие метилпиридины окисляют в водной среде кислородом воздуха в присутствии культурБрогогг 1 сЪцш зц 1 йцгеясепз АТСС 159,Аярего 111 цз яс 1 егогогцш 1 М 1 56673,Аярегу 11 цз пЦег ЯКИ, 3228, Тхе 81 ше 11 а Ъуа 1 оярога, АЪяЫь.а. огсЪЫдя 6,ВЬ 1 горця п 18 гдсапз Тгхспогесшшгозецш 27, Рзецйошопаз й 1 цогезсепя.при температуре 20 - 35 С, рН среды3,0-9,5 в присутствии кислого фосфорнокислого натрия в качестве минеральной добавки.2. Способ оп. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве окисляющей культуры используют БрогогхсЪцш яцНцгезсепз АТСС 7159.3. Способ по и. 1 и 2, о т л и -ч а ю щ и й с я тем, что процессведут при температуре 28-30 С,4. Способ по пп. 1, 2 и 3, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что процесс ведут при рН 8,0-9,0условия проведения процесса позволятзначительно сократить количество стадий и повысить выход целевых продуктов. Выходы целевых продуктов, считая на исходный алкилпиридин, приведены в таблице. Целевые продукты Способ предла- протогаемый тип 15 3-Оксиметилпири- дин 42,7 28 2-Оксиметилпиридин 42,7 10 20 4-Оксиметилпири- дин 44,4 24 2-Метил-оксиме 42 86,7 3-Метил-оксиметилпиридин 45,3 52(З.стадии) 4-Метил-оксиметилпиридин 81,7 51 1 803369Изобретение относится к органической химии, конкретно к усовершенствованному способу получения оксиметилпиридинов, являющихся физиологическиактивными соединениями и представляю щими интерес для медицинской промышленности,1Известен способ получения 3-оксиметилпиридинов путем окислительногоаммонолиза 3-метилпиридина с последующим восстановлением образующегося нитрила никотиновой кислоты надпалладием на угле до 3-аминометилпиридина, при диазотировании которого и разложении образующегося диазосоединения получается 3-оксиметилпиридин с выходом 70-80%.Этот способ имеет недостатки,связанные с его многостадийностью, использованием дорогих и агрессивныхагентов (Рй, НО ) и является малоудобным для промышленности,Наиболее близким по техническойсущности к описываемому является способ получения изомерных оксиметилпиридинов путем восстановления эфиров пиридинкарбоновых кислот алюмогидридом лития в среде абсолютногоэфира.Однако указанный способ требуетпредварительного получения исходныхпиридинкарбоновых эфиров окислением,перманганатом калия соответствующихметилпиридинов.Кроме того, использование дорогого и огнеопасного реагента - алюмогидрида лития - делает способ неудобным для промышленности.Целью изобретения является упрощение процесса получения оксиметилпиридинов,Поставленная цель достигается описываемым способом получения оксиметилпиридинов окислением соответствующих метилпиридинов в водной средекислородом воздуха в присутствиикультур ЯрогоггсЬцш яцНцгеясепяАТСС 7159, Асрег 811 ця яс 1 егогюгцш 1 М 1 56673, Аярег 8 Пця п 18 егЖЮ. 3228, Т 1 е 8 дше 11 а Ьуа 1 оярога,АЪзЫа огсЬЫя 6, ВМеорця пд 8 гсапя 7 ТгдсЬосесдцш гояецш 27,Ряецс 1 ошопая Г 1 цогеясепя при температуре 20-35 С, рН среды 3,0-9,5 вприсутствии фосфорнокислого натриякак минеральной добавки. Предпочтительной температурой процесса является 28-30 С и рН 8,0-9,0. Указанныео П р и м е р 1. 3-Оксиметилпиридин.Культуру БрогоГг 1 сЪцш яц 1 Гцгеясепя АТСС 7159 выращивают на качалке при 28-30 С в конических колбах на 800 мл,осодержащих по 250 мл среды состава, г/л: кукурузный экстракт 10, пептон 10, глюкоза 10, вода водопроводная, рН среды 5,0. Среду стернлизуют при 0,5 атм 30 мин. Исходный 3-метилпирндин добавляют стерильно одновременно с 5% инокулята в концентрации 10 мг/л, Мицелий 3-4-суточной культуры отделяют на бумажных фильтрах и нестерильно вносят в колбы с 250 мл водного раствора исходного 3-метилпиридина следующего состава: 0,1 н. раствор кислого фосфорнокислого натрия, доведенный до рН 8,0-9,0 кон803369 4Аналогично примеру 1 из 9 мг4-метилпиридина получают 4 мг (44,47)4-оксиметилпиридина. К на силуфоле0,3, К свидетеля 0,3, К на окиси5 алюминия (хлороформ/метанол 20: 1)0,6, К свидетеля 0,6. Масс-спектр:М+ 109(97)э 108(100)э 80(63)у 78(18)э53(35), 51(24). Пикрат плавится при161 в 1 С, По литературным даннымоО т,пл. 162 .С. он не дает депрессиитемпературы плавления с заведомымобразцом,П р и м е р 4. 2-Метил-оксиметидпиридин.Аналогично примеру 1 из 18,6 мг2,6-диметилпиридина получают 15,6 мг(86,7%) .2-метил-оксиметилпиридина в виде густого масла, К на силуфоле 0,4, К свидетеля 0,4. Масс 20 спектр; М+ 123(53, 122/ 100), 108(15),94(85),93(50),92(45),78(21),66(45),65(50) .Пикрат плавится при30-131 С,л По литературным данным, т.пл. 130 -о131 С. Пикрат не дает депрессии температурплавления с заведомым образцом.1центрированным раствором едкого натра, 3-метилпиридин в концентрации 10 мг/л. Культивирование ведут на качалке.24. ч при 28-30 С, Мицелий отделяют на бумажных фильтрах,фильт рат подкисляют концентрированной сер ной кислотой до рН 2 и упаривают в вакууме при 50 С 1/10 объема. Упаренную культуральную жидкость доводят до рН 9, добавляя 40%-.ный раствор едкого натра и экстрагируют в жидкостном экстракторе горячим хлороформом в течение 12 ч (экстрагиро вать можно и неупаренную культураль ную жидкость), Хлороформенный экстракт упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в небольшом количестве метанола. Метальный раствор хроматографируют препаративно на силикагеле 81 ийо 1 П 7-254 в сис теме хлороформ - метанол 20;3. Полосу с К, равной К свидетеля, вы резают и элюируют метанолом. Метано упаривают в вакууме и из 9 мг 3-ме тилпиридина получают 3,86 мг (42,77) 3-оксиметилпиридина в виде густого масла. К на силуфоле 0,3, К 3-оксиметилпиридина - образца заведомого строения - 0,3.Масс-спектр: М+ 109(59), 108(100),3080(98,8), 78(20), 53(79), 51(57).Здесь и далее даны ш/е(интенсивность в 7. от максимального), Время удерживания 5,25 мин, время удерживания свидетеля 5,20 мин, Хромато-масс- спектральный анализ проводили на приборе Чаг 1 ап МАТв режиме проограммирования 20 в мин. Пикрат плавится при 162-163 СПо литературнымоданным пикрат плавится при 162 - 40 162,7 С. Соединение не дает депрессии температуры плавления с заведомым образцом.П р и м е р 2, 2-Оксиметилпиридин. 45 55 Аналогично примеру 1 из 9 мг2-метилпиридина получают 3,85 мг(42,77) 2-оксиметилпиридина в видегустого масла, К на силуфоле 0,4,К свидетеля 0,4. Масс-спектр: М+109(95), 108(100), 80(20), 78(18),53(34), 51(24). Пикрат плавится при158-160 С, По литературным даннымопикрат плавится при 157-158 С, Пикрат не дает депрессии температурыплавления с заведомым образцом.П р и м е р 3. 4-Оксиметилпиридин,П р и м е р 5, 2-Метил-оксиметилпиридин,В условиях примера 1 иэ 18,6 мг2, 5-диметилпиридина получают 6, 12 мг(40,6%) 2-метил-оксиметилпиридина.К на силуфоле 0,4, Пикрат плавится при 158-160 С.Найдено, %: С 44,76, Н 3,58,С,з Н 1,0Вычислено, 7: С 44,32, Н 3,43,Масс-спектр: М+ 123(68), 122(100),108(1), 94(61), 93(21), 92(22),78(7), 66(60), 65(35). ПМР-спектр;синглет сн 4 2,37 м,д., синглет3 Н, 1 4,46 м.д синглет 3 Он р 5, 765,76 м,д., дублет 6 =6,96 (18 гц), дублет дублетов 8 цу. 7,50 м,д.(11 8 мг, 1 у 2 гц), дублет ц Н8, 16 ( у 2 гц)., соотношение интенсивностей пиков равно 3:2: 1:1:1:1соответственно. Спектр снят для 10%"ного раствора в СС 14, стандарт - ТМС.П р и м е р б. 3-Метил-оксиметилпиридин.В условиях примера 1 из 18,8 мг2,5-диметилпиридина получают 6,82 мг(45,3%) 3-метил-оксиметилпиридина. К на силуфоле 0,5. Пикрат плавится при 170-173 С. По литературнымоданным панкрат плавится при 171-172 С.Найдено, %: .С 44,42, Н 3,50,СНН,О(8 1,7 ) 4-метил-оксиметилпиридинав виде густого масла. К на силуфоле 0,5. Пикрат, плавится при 156 - 20158 С.Найдено, 7: С 44,59, Н 3,64,СННОВычислено,: С 44,32, Н 3,43,Масс-спектр: М 123(100), 122(53),108(10), 94(47), 93(18), 92(10),78(17), бб(9), 65(15). ПМР-спектр:синглетсну 2,20 м.д., синглет3 сн,р 4,51 м.д., синглет Ро р5,83 м.д., дублет Рнр 6,96 м.д, (14 гц), дублет 3 , 8,18 м.д. (1, р4 гц), синглет 8 н8,28 м,д. Соотношение интенсивностей пиков равно3:2:1:1:1:1 соответственно. Спектрснят для 107-,ного раствора в четыреххлористом углероде, стандарт ТМСвнутренний,П р и м е р 8. 3-Оксиметилпиридин,Аналогично примеру 1 используя 40культуру Тдедипе 11 а Ьуа 1 озрога,из 9 мг 3-метилпиридина получают0,2 мг (2,2%) З-оксиметилпиридина.Константы соединения идентичныконстантам образца, полученного в 45примере 1.П р и м е р 9, 2-Оксиметилпиридин.Аналогично примеру 8 и 9 мг 2 метилпиридина получают 0,2 мг (2,27)2-оксиметилпиридина.Константы соединения идентичныконстантам образца, полученного впримере 2,Примерридин,Аналогично примеру 8 из 9 мг 4-метилпиридина получают 0,22 мг (2,27) 5510. 4-Оксиметилпи 64-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3.П р и м е р 11, 2-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 8 из 18,6 мг 2,6-диметилпиридина получают 0,4 мг (2, 1%) 2-метил-б-оксиметилпиридина.Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4. П р и м е р 12. 2-Метил-оксиметилпиридин,Аналогично примеру 8 из 18,6 мг 2,5-диметилпиридина получают 0,38 мг (2%) 2-метил-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5. П р и м е р 13. 3-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 8 из 18,6 мг 2,5-диметилпиридина получают О, 35 мг (1,9%) З-метил-б-оксиметилпиридина, Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере б.П р и м е р 14. 4-Метил-окси-. метилпиридин.Аналогично примеру .8 из 18,6 мг 3,4-диметилпиридина получают 0,3 мг (1,6%) 4-метил-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7. П р и м е р 15, 3-Оксиметилпи- . ридин.Аналогично примеру 1, используя культуру АЬзйда огсЬЫ 1 з 6, из 9 мг 3-метилпиридина получают 0,4 мг (2,2%) 3-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.П ри м е р 16. 2-Оксиметилпиридин,Аналогично примеру 15 .из 9 мг 2- -метилпиридина получают 0,35 мг (2,5%) 2-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2.П р и м е р 17. 4-Оксиметилпиридин.Аналогично примеру 15 из 9 мг 4-метилпиридина получают 0,39 мг (2,37) 4-оксиметилпиридина.(2,7%) 2-метил-б-оксиметилпиридина,Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4,П р и м е р 19. 2-Метил-оксиметилпиридин,Аналогично примеру 15 из 18,6 мг(2,07) 2-метил-оксиметилпиридина.Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5.П р и м е р 20. 3-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 15 из 18,6 мг2,5-диметилпиридина получают 0,43 г(2, 1 М) З-метил-б-оксиметилпиридина,Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6.П р и м е р 21. 4-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 15 из 18,6 мг 303,4-диметилпиридина получают 0,42 мг(1,67) 2-метил-б-оксиметилпиридина.Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4.П р и м е р 26. 2-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 22 из 18,6 мг2,5-диметилпиридина получают О, 28 мг(1,57) 2-метил-оксиметилпиридина.Константы соединения идентичны констанФам образца, полученного в примере 5.П р и м е р 27. 3-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 22 из 18,6 мг2,5-диметилпиридина получают 0,32 мг(2, 12 М) 4-метил-оксиметилпиридина, Константы соединения идентичныконстантам образца, полученного впримере 7,П р и м е р 29. 3-Оксиметилпиридин,Аналогично примеру 1, используякультуру Тгдсйогесдцш гозеца 27,из 9 мг 3-метилпиридина получают0,09 мг 3-оксиметилпиридина (1 М),Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.П р и м е р 30, 2-Оксиметилпиридин,Аналогично примеру 29 из 9 мг2-метилпиридина получают О, 15 мг(1,6 М) 2-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константамобразца, полученного в примере 2.П р и м е р 31, 4-Оксиметилпиридин,Аналогично примеру 29 из 9 мг4-метилпиридина получают 0,085 мг(0,95 М) 4-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константамобразца, полученного в примере 3.П р и м е р 32. 2-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 29 из 18,6 мг2,6-диметилпиридина получают 1,2 мг(0,65%) 2-метил-б-оксиметилпиридина,Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4.П р и м е р 33. 2-Метил-оксиметилпиридин,Аналогично примеру 29 из 18,6 мг2,5-диметилпиридина получают 1,4 мг(0,75%) 2-метил-оксиметилпиридина,Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5. П р и м е р 34. 3-Метил-оксиметилпиридин, 15Аналогично примеру 29 из 18,6 мг2,5-диметилпиридина получают 1,35 мг(0,73%) З-метил-б-оксиметилпиридина.Константы соединения идентичны константам образца, полученного в при" 20мере 6.П р и м е р 35. 4-Метил-окси. -метилпиридин,Аналогично примеру 29 из 18,6 мг3,4-диметилпиридина получают 1,4 мг4-метил-оксиметилпиридина (0,75%).Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7.П р и м е р 36. 3-Оксиметилпиридин.Культуру Азрег 811 цз зс 1 его 3.огоа 1 М 1,56673 выращивают на средесостава, г/л: соевая мука 20, глюкоза 40, натрий хлористый 5, калий 35фосфорнокислый двузамещенный 20,дрожжевой экстракт 5, вода водопроводная, рН среды 5,0-6,0. Условиястерилизации среды, выращивания культуры, получения и выделения продукта 10реакЦии аналогичны условиям, описанным .в примере 1.Таким образом из 9 мг 3-метилпиридина получают О, 12 мг 3-оксиметилпиридина (1,33%). Константы соедине- фния идентичны константам образца,полученного в примере 1.П р и м е р 37. 2-Оксиметилпиридин.Аналогично примеру 36 из 9 мг 2-метилпиридина получают 0,11 мг 2-оксиметилпиридина (1,22%), Константы соединения идентичны константамобразца, полученного в примере 2.П р и м е р 38. 4-Оксиметилпиридин.Аналогично примеру 37 из 9 мг4-метилпиридина получают 1,2 мг 4910-оксиметилпиридина (1,33%),Константы соединенияидентичны константамобразцаполученного в примере 3.П р и м е р 392-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 37 из 18,6 мг2,6-диметилпиридина получают 1,8 мг2-метил-оксиметилпиридина (0,98%).Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4,П р и м е р 40. 2-Метил-окси-метилпиридин.Аналогично примеру 37 из 18,6 мг2,5-диметилпиридина получают 2,0 мг2-метил-оксиметилпиридина (1,07%).Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5.П р и м е р 41. 3-Метил-оксиметилпиридин,.2,5-диметилпиридина получают 1,5 мг3-метил-оксиметилпиридина (0,81%) .Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6,П р и м е р 42. 4-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 37 из 18,6 мг3,4-диметилпиридина получают 1,95 мг4-метил-оксиметилпиридина (1,05%).Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7,П р и м е р 43. 3-Оксиметилпиридин.Культуру Азрегу 11 цз пЦег НВЗХ, 3228 выращивают на среде состава, г/л: глюкоза 20, гидролизат казеина 1,0, глютаминовая кислота 0,5, дрожжевой экстракт 0,5, калий фосфорнокислый однозамещенный 1,5, МАЗО 7 Н О 1,5, азотнокислый аммоний 1,0,кукурузный экстракт 1,0, вода водопроводная, рН среды 6,8. Условия стерилизации среды, выращивания культуры, получения и выделения 3-оксиметилпиридина аналогичны описанным в примере 1. Таким образом, из 9 мг 3-метилпиридина получают О, 15 мг (1,66%) 3-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1,П р и м е р 44. 2"Оксиметилпиридин.Аналогично примеру 43 из 9 мг 2-метилпиридина получают 0,12 мг 2-оксиметилпиридина (1,347.), Константы соединения идентичны константамобразца, полученного в примере 2.П р и м е р 45, 4-Оксиметилпиридин.Аналогично примеру 43 из 9 мг 4-метилпиридина получают О, 10 мг 4-оксиметилпиридина (1,117). Константы соединения идентичны константамобразца, полученного в примере 3.П р и м е р 46. 2-Метил-оксиметилпиридин.,Аналогично примеру 43 из 18,6 мг2,6-диметилпиридина получают 0,18 мг2-метил-оксиметилпиридина (0,987).Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4.П р и м е р 47. 2-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 43 иэ 18,6 мг2,5-диметилпиридина получают О, 22 мг2-метил-оксиметилпиридина (1,187).Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5.П р и м е р 48. 3-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 43 из 18,6 мг2,5-диметилпиридина получают 0,20 мг3-метил-оксиметилпиридина (1,07%).Константы соединения идентичныконстантам образца, полученного впримере 6П р и м е р 49. 4-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 43 из 18,6 мг3,4-диметилпиридина получают 0,17 мг4-метил-оксиметилпиридина (0,927),Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7.П р и м е р 50. 3-Оксиметилпиридин.Культуру Рзецйошопаз Ниогезсепзвыращивают на среде состава, г/л:калий фосфорнокислый однозамещенный10, калий фосфорнокислый двузамещенный 10, нафталин 10, вода водопроводная, рН среды 7,0. Среду стерилизуют при 1 атм 20 мин без нафталина. Нестерильный нафталин добавляют стерильно после стерилизации. Культуру выращивают на качалке при 28-30 С в колбах, на 800 мп, со;,одержащих по 100 мл среды в каждой,в течение 3-4 суток. Затем нафталин отфильтровывают через бумажный Фильтр, клетки отделяют от культуральной жидкости центрифугированием при 6000 об/мин и нестерильно вносят в колбы со 100 мл водного раствора ис. - ходного 3-метилпиридина состава, описанного в примере 1, Получение и выделение 3-оксиметилпиридина проводят 10 аналогично описанному в примере 1;1Таким образом из 9 мг 3-метилпиридина получают 0,5 мг 3-оксиметилпиридина (5,517),. Константы соедине ния йдентичны константам образца, полученного в примере 1.П р и м е р 51. 2-Оксиметилпиридин,Аналогично примеру 50 из 9 мг 20 2-метилпиридина получают 0,52 мг 2-оксиметилпиридина (5,87). Константы соединения идентичны константамобразца, полученного в примере 2.25 П р и м е р 524-Оксиметилпиридин,Аналогично примеру 50 из 9 мг4-метилпиридина получают 0,49 мг 4-оксиметилпиридина (5,457).30 Константы соединения идентичныконстантам образца, полученного впримере 3.П р и м е р 53, 2-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 50 из 18,6 мг2,6-диметилпиридина получают 0,8 мг2-метил-оксиметилпиридина (4,3%) .Константы соединения идентичныконстантам образца, полученного в при мере 4.П р и м е р 54. 2-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 50 из 18,6 мг45 2,5-диметилпиридина получают 0,88 мг2-метил-оксиметилпиридина (4,83) .,Константы соединения идентичны кон"стантам образца, полученного в примере 5,50 П р и м е р 55. 3-Метил-оксиметилпиридин.Аналогично примеру 50 из 18,6 мг2,5-диметилпиридина получают 0,9 мг3-метил-оксиметилпиридина (4,833).55 Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6.П р и м е р, 56. 4-Метил-окси-метилпиридин.Редактор О.филиппова Техред Л.Сердюкова Корректор А.Тяско Заказ 1909/2 Тираж 372ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Подписное Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 13803369 4Аналогично примеру 50 из 18,6 мг Константы соединения идентичны кон 3,4"диметилпиридина получают 0,78 мг стантам образца, полученного в при 4"метил-оксиметилпиридина (4,2 ь) . мере 7.