Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты или их гидратов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 19 1 К 31 4 3(511 О 07 П ТЕНИЯ,;:3 Й ПАТЕН Н-С Н, Н-Р и 1 или В+В, пр-СНатоем,едставобох ги с яы ляютилищ иФорму бще Взодвергают взаимод зводныхобщей ОООН ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬ НИЕ ИЗОБР(21) 2968349/3254244/23-04 (22) 03.03.,81 (23) 21.08,80 (31) 54-106776 (32) 22,08,79 (33) Япония (46) 30.04.83. Бюл. Р 16 (72) Цутому Ирикура, Хироси Кога и Сатоси Муралма (Япония) (71) Киорин Сейяку Кабусики Кайся (Япония) (53) 547.831.9(088.8) (56) 1. Физер Л., Физер М. Реаген для органического синтезаТ. 4, М., Мирф, 1971, с. 68. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНКАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХГИДРАТОВю(57) Способ получения прои хинолинкарбоновой кислоты формулы О3и С 1 или ающих сильнымтвием.илированияв присутствииер муравьиной я является сп изводных хино общей, формулы формакологиче о н Сд НяОз И ГНайдено, : С 63,45; Н 6,20;И 11,65П р и м е р 3. 8-Хлор-этил- ЗО фтор,4-дигидро-оксо-(4-метилпиперазино)-хинолин-карбоноваякислота.Гидрохлорид 8-хлор-.этил-б-фтор1,4-дигидро-оксо-пиперазинохи нолин-карбоновой кислоты (0,25 г)формиат натрия (0,5 г), 87-ную муравьиную кислоту (5 мл) и 37-ныйраствор формальдегида (5 мл) смеши рвают и кипятят в течение 6,5 ч.40 Раствор упаривают и подщелачиваютводным раствором едкого натра. щелочной раствор нейтрализуют уксуснокислотой, экстрагируют дихлорметанои вЫпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола, в результате чго получают 0,21 г 8-хлор-этил-бфтор,4-дигидро 4-оксо-(4-метилпиперазино)хинолин-карбоновой килоты в виде бесцветного порошка. 13 2 ф (ЕЕ) где Н-В 5 указаны,с формальдегидом в твин му равьиной кислоты с ием целе" вого продукта в св виде 1 в виде гидратов.П р и м е р 1. 1-Этил,8-дифтор,4-дигидро-оксо-(4-метилпиперазино)-хинолин-карбоновая кислота.Смешивают гидрохлорид 1-этил-б,8- дифтор,4-дигидро-оксо-пиперазинохинолин-карбоновой кислоты (0,75 г), формиат натрия (0,27 г), 87 ную муравьиную кислоту (4 мл) и 37-ный раствор формальдегида (4 мл) и смесь кипятят в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают, К остатку добавляют воду (10 мл), рН раствора доводят до 7 с помощью 10"ного раствора едкого натра и 5 экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из смеси диметилформамида 55 (ДИД) и этанола, в результате чего получают 0,45 г 1-этил-б,8-дифтор,4-дигидро-оксо-(4-метилпиперазино)-хинолин-карбоновой кислоты в вице бесцветных кристаллов. Т,пл. 245-246 С.Вычислено,С 58,11; Н 5 выше, присутс выделен ободном или с л. 213-216 С Вычислено,: 1,29 54,84; Н 5 И 1 Э Р С 1 1/4 Н 54,98, Н 5,2 11 Н 9 О Найдено, : 11,14 Экспер ействие0 5,4 И 11 Изобретение относится к способу получения новых производных хинолинкарбановой кислоты общей формулы где НСНН+йз предсфГ-СНэ,или их гидратов, обладантибактериальным дейИзвестен способ аламинов формальдегидомвосстановителя, наприкислоты 13.Целью изобретениполучения новых прокарбоновой кислотыобладающих ценнымими свойствами. Указанная цель достигается сп собом получения соединений общей формулы Е путем взаимодействия с единения формулы СНОИ Гено,; С 57,97; Н 5,48; 1 П р и м е р 2. 9-фтор-б,7-дигидро-метил-оксо-(4-метилпиперазино)-1 Н, 5 Н-бензо (13) хинолизин- карбоновая кислота.Смесь гидрохлорида 9-фтор,7-дигидро-метил-оксо-пиперазиноН, 5 Н-бензо (13) хинолизин-карбоновой кислоты (0,9 г), формиата натрия (0,64 г), 87-ной муравьиной кислоты (5 мл) и 37-ного раствора формальдегида (5 мл) кипятят в течение 5 ч. Смесь выпаривают досуха и добавляют водный раствор едкого натра, щелочной раствор нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают. Твердый остаток йерекристаллизовывают из смеси ДМф и этанола и получают 0,70 г 9-фтор,7-дигидро-метил-оксо-(4-метицпиперазино)-1 Н,5 Н-бензо (13) хинолизин-карбоновой кислоты в ви,це бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 261-263 С.Вычислено, : С 63,50; Н 6,17; И 11,69 имент 1. Антибактериальн(Еп ч 11 го),Антибактериальное действие соеди нений данного изобретения оценивают с помощью стандартного метода агаро вого разбавления против грамположительных и грамотрицательных бактериПолученные результаты в сравнени с данными для известных соединений представлены в табл, 1.1015827 Т а б л и ц а 1 Лнтибактериальное действие Организмы Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мп Соединение Пример 1 Пример 2 Пример 3 БА РРА 0,10 дас 111 ця вцЬг.111 з РС 1219 6,25 6,25 0,20 0,20 ЯгарЬу 1 ососсцз ацгеця 209 Р0,20 0,39 100 25.100 Я. ацгеця АТСС 14775 0,78 0,39 100 Еясйег 1 сп 1 а со 11 М 1 НЮ 0,05 0,10 1,56 Е. со 11 АТСС 10536 1,56 Рго 1 ецз чц 1 даг 1 з 3167 0,05 3,13 3,13 Р. чц 1 дагхя ХК РепКеп 0,200,39 3,13 6,25 1,56 К 1 еЬз 1 е 11 а рпешпоп 1 а 11 РО 3512Рзецс 1 ошопая аегцд 1 пояа Ч0,05 0,025 1,56)200 25 Яа 1 вопе 11 а еп 1 егЫ 1 Ыя 110 604 12,5, . 12,5 0,39 0,05 ЯЬ 1 де 11 а яоппе 1 110 969 1,56 1,56 Яеггаг.1 а вагсеясепя 110 ф,8 0,20 Я. вагсеясепя 110 619 Я. щагсеясепв 110 620 Сегв 1 п 1 а епгегосо 11 г.1 са 110 981,0,20 0,39 0,39 Ас 1 пе 1 оЬас 1 ег ап 1 с гаЬсоь 110 876 0,39 0,20 0,20 ЯСарйу 1 ососсця ерЫегвЫ 1 я 110 866 0,78 1,56 0,39 Я 1 гер 1 ососсця руодепея ЮЛА 6921015827 Соединения примеров 1,2 и 3 более активны, чем налидиксиновая кислота и пипемидиновая кислота про тив грамположительных и грамотрицательных бактерий. ФЗксйеримент 2. Антибактериальноедействие (1 п ч 1 чо). Т а б л и ц а 2Сравнительное действие соединений примеров 2,3 и б АМ,ХА, РРА и МЕХ против системных поражений ЕП , мг/кг Соединение Я. вагсеясепя Я, ацгеця О,И 7577 Ящ 11 Ь,Ю 1-Этил-б-фтор,4-дигидро-пипераэино-рксохинолин-карбоновая кислота. Составитель Н. НарышковаТехред М. Гергель Корректор Е. Рошко Редактор С. Пекарь Заказ 3238/53 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, МОСква, Ж"35 Раушская наб д, 4/5Филиал ППП Патент, г. УжГород, ул. Проектная, 4 Системные заражения проводят на мышиных мужских особях (весом 20 1) внутрибрюшинным способом с помощью суспензий следующих испытуемых штаммов в 0,5 мл вытяжкицентральной части мозга, содержащей 5 муцина: Ряецйошопая аегцд 1 пояа Щ 11187,3,3 х х 10 кветок, Я 1 арйу 1 ососсця ацгеця Яп 11 Ь 3,0 х 10 клеток. Яегга 11 а ваг сеясепя СИ 7577,2,2 х 10 " клеток, Препараты вводят мышам орально дважды в день, сразу и через 4 ч после заАнтибактериальное действие соединений примеров 1 и 2 1 п ч 1 чо определяют методом системных заражений.Реэулътаты испытаний представлены в табл. 2. в сравнении с данными 5 "для АМ, налидиксиновой кислоты(ИА), пипемидиновой кислоты (РРА) имилоксацина (МЕХ),35 ражения, терапевтическое действиепрепаратов оценивают по выживаемости,Сравнение антибактериального действия 1 п ч 1 чо проводят на основе средНей эффективной дозы (ЕД о), рассчитанной по данным анализа проб.Антибактериальное действие 1 п ч 1 чосоединений примеров 2,3 и б значительно больше,. чем активность соедидинений АМ, РРА и милоксацинапротив системных заражений мышейкаждым типом бактерий.