Способ получения сложных эфиров -эпимера 7 -малонамидо 7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1 окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 119) (И) А 151) 4 С 07 П 498/О ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ л и с целью бильнос ный эфир ра 7 Р - м метилте 1-окса- ФормулыН 0 СН,АР - С - СОЬц 1 СН СООВОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ РА 7 р -МАЛОНАК 4 ДОс(- ТИЛТЕТРАЗОЛ-ИЛТИО-ОКСА-ЦЕФЕМ-КАР 1 формулы.1, отличачто осаждение осу нием такого раста, бензол или прос 2. Снос щ и й с Вг и друг от друга - азующая сложный как дифенилмексибензил, или инданил,тем обавлществляют ворителя,той эфир,к в тил, и-мет нитробензи ссудАРственный комитет сссРпо делдм изоБРетений и откРытий(56) Патентная заявка Великобритании 9 2067992, кл, С 07 В 498/04,опублик. 1981,Патент СССР Р 1056903,кл. С 07 В 498/04, 1977. чающиися тем, что, повышения чисоты и стаи целевого продукта, сложсоответствующего К-эпимелонамидо(-метокси-(1- разол-илтиометил)-1-детиа-цефем-карбоновой кислоты где Аг, В и В имеют указанные знчения,подвергают эпимеризации под действием основания, выбранного из группы, содержащей гидрокарбонат натрия,карбонат натрия, триэтиламин, диэтаноламин, пиридин,пиколин, хинолин, Юлутидин и коллидин, в растворителе, (,Двыбранном из группы, содержащей Дацетон, бензол, дихлорметан,хлоро- (фформ, диэтиловый эфир, этилацетат,рметанол и воду, или их смеси притемпературе от 0 С до комнатной температуры в течение 1-24 ч с последующим выделением целевого продуктаосаждением кристаллизацией и/или ;Вфконцентрированием.1 12Изобретение относится к новомуспособу получения сложных эфировБ-эпимера 7 ф-малонамидос-метокси 3-(Е-метилтетразол-илтиометил)-1 детиа-окса-цефем-карбоновойкислоты, являющихся полупродуктамив синтезе противомикробных веществ.Целью изобретения является повышение чистоты и стабильности целевого продукта,П р и м е р 1. На первой стадиик раствору 78-Ь-пара-оксифенилмалонамидо)-7 Ф-метокси-(1-метил-тетразолил)тиометил-детиа-оксацефем-карбоновой кислоты (5,20 гв 40 мл метанола), охлажденному доо0 С, по каплям добавляют 93 мл дихлорметана, содержащего 5 Е дифенилдиазометаца, Через 1 ч перемешиванияпри охлаждении льдом этот растворконцентрируют при пониженном давлении, Полученный материал очищают посредством хроматографирования на силикагеле, получая соответствующийРис -дифенилметиловый сложный эфир(8,5 г) из фракций, элюированныхсмесью (2:1) бензола и этилацетата.Этот продукт представляет собойсмесь (1:1) (К)- и (Б)-эпимеров в1 -положении боковой цепи, присоединенной в положении 7. Часть продукта(3,0 г) растворяют в смеси 20 млзтилацетата и 0,1 мл пиридина и оставляют при комнатной температуре втечение суток, Выделившиеся кристаллы собирают посредством фильтрациидля того, чтобы получить целевой(Б)-эпимер (4,45 г). Выход 757. Продукт содержит 2 молярных эквивалентакристаллического этилацетата, температура плавления 119-122 С,Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим.сдвиг: 1,18 (триплет,=7 Гц, бН);1 р 92 (с у 6 Н) у 3 у 37 (синглету ЗН) р388 (с, ЗН); 4,05 (квартет,=7 Гц,4 Н)", 4,30 (с, 2 Н), 4,60 (с, 2 Н),4,97 (С, 1 Н); 5,12 (с, 1 Н); сицглеты6,72 + 6,85 (А-часть квартета АВ,С=В Гц, 2 Н) , б, 85 (с, 1 Н); 6, 9,2 (с,1 Н), 7, 1-7,9 (мультиплет, 23 Н).На второй стадии посредством кристаллнзации (В)-эпимера или (8)-эпимера (30 г) из 30 мл бензола, содержащего О, 1 мп пиридина, получают тотже самый (8)-эпимер (около 2,5 г).Выход 73 Е. Этот продукт содержит1,5 молярных эквивалента кристаллического бензола, температура плавления 119-122 С,1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Спектр ЯМР в дейтероацетоне хим.сдвиг: 3,37 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН),4, 30 (с 2 Н), 4, 60 (с, 2 Н)4, 97(с,1 Н), 5,12 (с, 1 Н); 6,72 + 6,85 - синглеты (А-часть квартета АВ,=8 Гц,2 Н); 6,85 (с, 1 Н), 6,92(с, 1 Н),7,1-7,9 (мультиплет, 32 Н),П р и м е р 2, Посредством взаимодействия 7-(Ж-пара-оксифецилмалонамидо)-7 сЕ.-метокси-З-(1-метил-тетразолил)тиометил-детиа-оксацефем-карбоновой кислоты с паранитрофецилдиазометаном, полученнымиз и-нитробензалъдегидразина путемокисления перекисью водорода, можнополучить соответствующий 3 и -паранитробензил - сложный эфир (смесь(К)-(Б)-эпимеров) . Эту смесь кристаллизуют из 5 вес.ч, дихлорметана,содержащего 0,1 Ж лутидина, для того,чтобы обеспечить образование (Б) -эпимера температура плавления 120123 С,Тот же самый процукт может бытьприготовлен путем обработки того жесамого материала в виде динатриевойсоли молярным эквивалентом пара-нитробензилбромида в растворе М,М-диме-тилацетамида в течение 1,5 ч, а затем кристаллизуя продукт из 5 вес,ч,дихлорметана, содержащего О, 17 хинолина, температура плавления 120123 С,Спектр ЯИ. в дейтероацетоне, хим.сдвиг; 3,33 (синглет, ЗН)", 3-,92(37,59 г) и 35,97 г иодистого натрияв растворе 300 мл диметилформамидаопри 0 С в течение 1 ч, добавляют динатриевую соль 7 Е-,М -(К 5)- пара-оксифенилмалонамидо)-7 б,-метокси-1 -метил-тетразолил)тиометил-детиа-окса-цефем-карбоновой кислоты (33,87 г) и 4,16 мл триэтиламина, После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, смесьразбавляют этилацетатом, промываютразбавленной соляной кислотой и водой, :высушивают над сульфатом нат 1225488 4рия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси (1:1) бензола и этилацетата и пропускают через слой силикагеля. Этот раствор концентрируют досуха, полученное твердое вещество растворяют в 100 мл дихлорметана содержащем 0,17 триэтиламина, и разбавляют бензолом до кристаллизации (умеренно растворяющим раствором осаждения) для того, чтобы выделить кристаллы, которые собирают путем Фильтрации и промывают бензолом, получая соответствующий 8 ис-пара-метоксибензиловый сложный эфир (Б)-эпимера (34 г), температура плавления 95- 97 С. Выход 747ИК-спектр в хлороформе у :3600;3410; 3328; 1786, 1695 смСпектр ЯМР в дейтероацетоне, хим. сдвиг: 3,28 (с, ЗН), 3,77(с, 6 Н) 3,94 (с, ЗН), 4,13 + 440 дублеты (АВ-квартет, Т =13,5 Гц, 2 Н); 4,78 (с, 1 Н); 5,00 (с, 1 Н), 5,07 (с, 2 Н), 5,21 (с, 2 Н); 6,67-7.48 (м, 12 Н);8,05 (с, 1 Н) 8,26 (с, 1 Н).П р и м е р 4. Раствор сложного дифенилметилового эфира р-аминос 1-метокси-(1-метил-тетразолил) тиометил-детиа-окса-цефем- карбоновой кислоты (107 мг), 70 мкл пиридина, 84 мг сложного моно-параметоксибензилового эфира пара-тетрагидропиранилоксифенилмалоновой кислоты и 20 мл оксихлорида фосфора во 1 мл дихлорметана охлаждают при -5 С, перемешивают в течение 30 мин и смешивают с 70 мкл водного 5 Ж-ного раствора бикарбоната натрия. После выпаривания дихлорметана при пониженном давлении остаточный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2 н, соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2 мл ацетоне, охлаждают при 0 С, подкисляют тремя каплями концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь подщелачивают 0,9 мл 5 Е-ного водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 1 ч. Раствор разбавляют водой (умеренно растворяющим раствором осаждения) до начала отделения осадка, который собирают путем Фильтрации, промывают смесью ацетона и воды (1:1) и водой и высушивают, получая (Я)-эпимер сложного дифенилметилового эфира 7-Ь-пара-метоксибензилоксикар бонил-н-оксифенилацетамидо)-с-метокси-(1-метил-тетра,.золил)-тиометил-детиа-окса-цеФем-карбоновой кислоты (102 мг),Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим.сдвиг: 3,23 (синглет, ЗН) 3, 72 (с,ЗН) 3,87 (с, ЗН); 4,23 (с, 2 Н),4 53 (с, 2 Н); 4, 83 (с, 1 Н); 5,03 1 О (с, 2 Н); 5, 13 (с, 1 Н); 6 73 (А -часть от А В,=9 Гц, 2 Н), 6,87(с, 1 Н)", 6,88 (А - часть от АВ=9 Гц, 2 Н); 7,13-7,67 (мультиплет,14 Н); .9,30 (с, 1 Н).Этот осадок перекристаллизовываютиз этилацетата и сушат в течение 7 чв токе воздуха, получая кристаллымоногидрата, температура плавления142-144 С.Спектр ЯМР в дейтероацетоне, Ь3, 38 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН); 3, 93+ 6,87 синглеты (А - часть от квартета АВ,=8 Гц, 2 Н), 6 83 + 6,96 синглеты (А - часть квартета АВ, . =8 Гц,2 Н); 6,92 (с, 1 Н), 7,19-7,9 (м,21 Н),Рентгеновский спектр (Сц: Н,40 кВ, 20 мА, д =1,5405) угол 20:6, 1слабый пик; 8,5 средний пик; 10,1средний; 10,6 средний; 11,5 слабый,12, 2 средний, 14,3 сильный, 15, 1средний, 15,5 сильный, 16,9 средний,18,3 очень сильньпЪ, 19,6 средний,20,6 очень сильный, 21,5 слабый,22,7 очень сильный, 23,7 слабый,25,0 средний, 26,6 слабый, 27,4 слабый, 27,8 слабый, 29,1 средний,30,8 слабый, 3 1,8 слабый, 33, 1 слабый, 33,9 слабый, 34,6 очень слабый,4035,4 слабый, 36,0 очень слабый,36,3 очень слабый, 37,1 очень слабый,П р и м е р 5В условиях реакции, сходных с описанными в примере4, сложный дифенилметиловый эфир 45-амикой -метокси-(1-метилтетразолил)-тиометил-детиа-окса 3-цефем-карбоновой кислоты и (К,Б).Ы-дифенилметоксикарбонил-и-тетрагидропиранилоксифенил-ацетилхлориддают сложный дифенилметиловый эфир(Б)-эпимеров), который гидролизуютсоляной кислотой и перекристаллизовывают из смеси 20 вес.ч. бензола и10% пиридина, чтобы обеспечить получение (Б)эпимера сложного дифенилметилового эфира 7 ф-(с-дифенилметоксикарбонил-и-оксифенилацетамидо) -5к-метокси-(1-метил-тетразолил)тиометил-детиа-окса-,З-цефемкарбоновой кислоты. Этот продуктидентичен продукту примера 1.П р и м е р б. Б условиях реакции, аналогичных описанным в примере 4 рсложный дифенилметиловыи эфир 7 Яамино-В.-метокси-З-(1-метил-тетразолил)-тиометил-детиа-оксацефем-карбоновой кислоты и ЙБ)о.-пара-метоксибензилоксикарбонил-итоксифенилацетилхлорид дают сложныйдифенилметиловый эфир 7 ф-(2-и-оксиФенил-и-метоксибензилоксикарбонилацетамидо)-7-метокси-(1-метил- 20тетразолил)тиометил-детиа-окса.-р3-цефем-карбоновой кислоты ,смесь(Й) - и (Б) в .эпимеров), который перекристаллизовывают из смеси 5 цесч,этилацетата и 10% диэтаноламипа,чтобы получить с 90%-ным выходом(Б)-эпимер, Этот продукт идентиченпродукту примера 4,П р и и е р 7. Кристаллизациясложного диенилметилового эфирар-(2-и-оксифенил-(5-инданиг )оксикарбонилацетамидо)-оЕ-метокси-(1 метил-тетразолил)тиометил-детиа 1-окса-цефем-карбоновой кислоты(смесь (Е)- и (Б)-эпимеров, 230 мг)35из смеси 3 вес.ч. хлороформа и эфира,содержащей 0,05% диэтаноламина (медленно добавляя до кристаллизацииэфир как умеренно растворяющий растворитель), дает 88 мг (Б)-эпимера,отемпература плавления 114-116 С.ИК-спектр в хлороформе, у : 3590",3335", 1 789; 1736, 1722, 1700,1601 смСпектр ЯМР в дейтероацетоне, 8452, 1 (мулътиплет, 2 Н), 2, 87 (триплет,,=7 Гцр 4 Н); 3,43 (с, ЗН)", 391 (сЗН) , 4,31 (с, 2 Н), 4,65 (с, 2 Н);5,0 (с, 1 Н); 5,13 (с, 1 Н), 6,92 (с,ЗН); 6,8-7, (м, 16 Н); 8,25 (м, 1 Н).50П р и и е р 8, На первой стадиик перемешиваемому раствору р-бензамидо-Ы-метокси-(1-метил-тетразолил)тиометил-детиа-окса-цеФем-карбоновой кислоты дифенилметилового эфира (6,13 г) в 50 мл дихлор 55метана добавляют 1,77 мл пиридлнаи 4 р 2 г пятихлористого фосфора, исмесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфер- азота, Реакционную смесь охлаждают до(-15) - (-10)С, разбавляют метанолом (200 мл) и перемешивают в т 0 чеоние 3 ч при 0 С. Реакционную смесьпеременивают в течение 15 мин, подмешивая 8,28 мл диэтиламина, Затемреакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, высушиваюти концентрируют. Остаток разбавляютэфиромр чтобы выкристаллизовался дифен 1 ллметиловый эфир 7-амино-о -метокси-(1-м; тил-тетразолил)тнометил-дзтиа-окса-З-цгфем.-4-карбоновой кислоты (3,97 г), температураплавления 160-162 С (с разл,1.К раствору 1,02 г полученного выше продукта первой стадии, 0,7 млпиридина и 1,0 г 2/п-(и-метоксибензил)оксифеннл/-2-н-метоксибензилоксикарбонилуксусной кислоты в дихлорметанедобавляют 0,2 мл оксихлорида Фосфорапои перемешивании и температуре -12 С,смесь перемешивают в течение 30 мино,при -5 С. Смесь нейтрализуют водньпч5%-ным раствором бикарбоната натрия(7 мл), концентрируют и экстрагируютэтилаце.гатом. Экстракт промывают 2 н,соляной кислотой и водой, высупплваютнад сульфатом натрия и концентрируют.Полученную смесь (К) - и (Б) -.эпимеровкристаллизуют из 30 мл бензола, содержащего 0,1% пиколина, получая(Б)-эпимер дифенилметилового эфирар-(2-и-/и-метокслбензилоксл фенил 2-и-метоксибензилоксикарбонилацетамидо)-7-метокси-(1-метил-тетразолил)тиометил-детиа-оксацефем-карбоновой кислоты (1,6 г),ИК-спектр в хлороформе, , : 1792,1725, 1700 см .Я 11 Р-спектр в дейтерохлороформе,о; 3 45 (с, ЗН), 3,78 (с, 6 Н);Зр 82 (с, ЗН)р 4,27 (шир.с 2 Н);,4.57 (шир.с. ЗН); 4,98 (с, 2 Н);5 рОЗ (ср 1 Н) р 5 р 13 (с р 2 Н) аП р и м е р 9. Раствор дифенилметилового эфира 7 ф-(2-дифенилметоксикарбонил-(3-тиенил)-ацетамидо -о,-метокси-З-(1-метил-тетразолил)тиометил-детиа-окса-цефем-карбоновой кислоты в бенэоле, содержащем Ор 1% пиридина (3 вес.ч.) выдерживают во льду (О С) в течение2 ч при комнатной температуре в течение 5 ч для того, чтобы выделилиськристаллы, которые собирают Фильтрацией, и получают соответствующий1225488 лСоставитель З,ЛатыповаРедактор А,Лежнина Техред 0 .Сопко Корректор В.Синицкая Заказ 1971/62 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5(Б)-эпимер с выходом 433. Продукт содержит 1/3 молярного эквивалента кристаллического бензола, температуора плавления 85-92 С.ИК-спектр в хлороформе, 1; 3405;3330 1790; 123; 1704; 1633; 1602;1587; 1498; 1166 см ЯМР-спектр в дейтероацетоне, д:3,43 (с, ЗН); 3,83 (с, ЗН); 4,23