Способ получения n-ацетил-dl-серина или его na-соли

Сомтз СоветскмвСоциалистическиеРеспублик ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ и 910606(22) Заявлено 250780 (21) 2963459/23-04с присоединением заявки ЭЬ -/(А 61 К 31/13 ФЬеударетеиаый камвтет СССР ве делам взаеретекий н открытей(53) УДК 547,233,07 (088. 8) Дата опублнкованмя описания 07.03.82(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И-АЦЕТИЛ-РЬ-СЕРИНА ИЛИ ЕГО Ь 3 а-СОЛИА т 39 тттт 4.тЕПйццСД аттлугтя Изобретение относится к. усовершенствованному способу получения М-ацетил-Ш-серина, который в основном в виде натриевой или аммониевой соли служит исходным продуктом для получения Ь-серина, применяемого в медици 5 не, биологии, пептидном синтезеМ-Ацетил-РЬ-серин получают ацилированием РЬ-серина уксусным ангидридом в кислой или щелочной среде.Известно получение И-ацетил-РЬ- -серина в кислой среде 115 . Ацилирование проводят 2,7-кратным избытком уксусного ангидрида при температуре реакции не выше 35 С. Затем многоократным упариванием с водой в вакууме получают Х-ацетил-РЬ-серин. Выход последнего не указан, также не даны показатели качества, характеризующие целевой продукт.20Известен .аналогичный процесс ацилирования серина 25. Ацилирование проводят также 2,7-кратным из" бытком уксусного ангидрида, отличием является только температура реакции - 0-5 С. После удаления уксусной кислоты и повторного ацилирования реакционная смесь содержит 1,5 Ф непрореагировавшего серина. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и обрабатывают смолой. Получают М-ацетил-Ш-серин с выходом 314 и т.пл.131- 132 оС.Недостатки этого способа - низкий выход, трудоемкость процесса. Кроме того, при ацилировании в кислой среде в присутствии избытка ионов ацетата происходит И О миграция ацетильной группы. Описано ацилирование 1.-серина 55-кратным избытком уксусного ангидрида в присутствии пиридина. После обработки реакционной смеси смолой и концентрирования в вакууме получают И-ацетил-РЬ-серин с выходом 334 и т.пл,131- 132 О С. Низкий выход Я-ацетил-ПЬ-серина объясняется образов-д 3 91 нием побочных продуктов - диацетилсерина и оксазолина 2.Наиболее близким к предлагаемому способу по технической сущности является способ получения М-ацетил-ПЬ- -серина ацилированием серина в присутствии гидроокиси натрия 31,Согласно этому спссобу-прототипу Ю-серин растворяют в 1,1-кратном избытке 2 н, гироокиси натрия и добавляют при перемешивании попеременно уксусный ангидрид и 2 н, гидро- окись натрия так, чтобы среда реакционной смеси все время оставалась щелочной, Иольные соотношения ПЬ- -серина, гидроокиси натрия и уксусного ангидрида составляют 1:6,5:2,9, ацилирование проводят при 0 С, Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 12 ч и затем пропускают через колонку со смолой Дауэкс 50 2 в Н форме. Колонку про+мывают водой до нейтральной реакции. Элюаты быстро упаривают, чтобы предотвратить %О миграцию ацильной группы. Частично кристаллический продукт растворяют в абсолютном эта" ноле и осаждают эфиром. Выход И-ацетил-ПЬ-серина 683 т,пл, 129-130 С,Недостатками известного способа являются сравнительно низкий выход (иэ-за труцности разделения ацетата натрия и И-ацетил-ПЬ-серина; кроме того, при обработке сильным катионом возможен процесс деацилирования и превращения И-ацетил-ПЬ-серина в О-ацетил-ПЬ-серии); сложность процесса (необходимость поддержания по- стоянных параметров - температуры 0 ОС и щелочной среды в процессе ацилирования, пропускание реакционной смеси через колонку со смолой и необходимость быстрого упаривания элюатов, чтобы предотвратить И 0 миграцию ацильной группы); применение огне- и взрывоопасного растворителядиэтилового эфира.Целью изобретения является увеличение выхода И-ацетил-ПЬ-серина и. упрощение процесса.Цель достигается тем, что при осуществлении способа получения И-ацетил-ПЬ-серина или его Ма-соли, заключающегося в ацилировании ПЬ-серина уксусным ангидридом в присутствии водного раствора гидроокиси натрия, ацилирование проводят при малярном соотношении ПЬ-серина, уксусного ангидрида и гидроокиси на 060 Ь40 15 20 2 30 3 40 45 0 5 трия .1:1,5-2,5:2,5-3,5 и температуре 18-50 С, причем все количество гидроокиси натрия в реакционную смесь вводят до прибавления уксусного ангидрида, продукт ацилирования выделяют этанолом в виде натриевой соли Х-ацетил"ПЬ-серина или в виде свободного И-ацетил-ПЬ-серина.Предлагаемый способ обеспечивает количественное ацилирование ПЬ-серина по аминогруппе и позволяет выделить И-ацетил-ПЬ-серин в виде его натриевой соли с выходом 95-973 и Х-ацетил-ПЬ-серин после разложения соли с выходом 803.При ацилировании серина уксусным ангидридом в присутствии водного раствора гидроокиси натрия при молярном соотношении 1:1,5-2.5:2,5-3,5 и, введении всего количества гидро- окиси натрия вначале реакции ацилирование идет исключительно с образованием И-ацетилпроизводного серина. Гидроокись натрия добавляют в такам количестве, чтобы соотношение серина и уксусного ангидрида к гидроокиси натрия составляло 1:1. Таким образом,в конце ацилирования реакционнаясмесь состоит только из натриевойсоли Х-ацетил-ПЬ-серина и ацетатанатрия. 8 отличие от И-ацетил-ПЬ-серина его натриевая соль не растворима в этаноле, что позволяет легкоразделить эту соль и ацетат натриярастворением последнего в этаноле,Ацилирование можно проводить в широком,интервале температур, так как добавление всего количества гидроокисинатрия вначале реакции и получениетаким образом натриевой соли ПЬ-серина предотвращает образование побочных продуктов ацилирования - оксаэолина и 0-ацетил-ОЬ-серина. Выделенную натриевую соль Ы-ацетил-ПЬ-серина беэ дальнейшей обработки используют для. получения оптических изомеров серина с помощью аминоацилазы.Нет никакой необходимости выделятьХ-ацетил-ПЬ-серин из его натриевойсоли, так как для деления рацематана оптические изомеры ацилазным способом приходится вновь получать натриевую соль И-ацетил-ПЬ-серина. Длядругих целей И-ацетил-ПЬ-серин можнополучить из его соли нейтрализациейминеральной кислотой и экстрагированием И-ацетил-ПЬ-серина из смеси снеорганической солью спиртами. Таккак Х О миграция ацетильной группы3 мл серной кислоты. Затем приливают 100 мл спирта (например, этанол,бутанол, изопропанол и др.) и перемешивают 0,5 ч. Далее фильтруют ифильтрат упаривают в вакууме. Получают 17,4 г (84 ЦИ-ацетил-ПЬ-серина(80 на П,-серин), т,пл. 135,1- 135,9 С.Содержание основного вещества 99,83.Найдено, / : С 40,59, Н 6,51;И 9,48С 5 НВЮ 4Вычислено,4: С 40,39; Н 6,17;И 9,52.Применение предлагаемого способаобеспечивает следующий технико-экономический эффект: повышение выхода на123, упрощение процесса, экономиютехнологического времени 50 ч на 1 кгпродукта, обеспечивает получение вудобном для производства процессе нетолько М-ацетил-ВЬ-серина, но и натриевой соли И-ацетилЬ-серина, используемой в дальнейшем как исходноесырье для получения Ь-серина, применяемого в медицине, биологии, пептидном синтезе,Формула изобретенияСпособ получения И-ацетилЬ-серина или его Иа-соли ацилированиемВЬ-серина уксусным ангидридом в присутствии водного раствора гидроокиси натрия, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью повышения выходаи упрощения процесса, ацилированиепроводят при молярном соотношенииЭЬ-серина, уксусного ангидрида игидроокиси натрия 1: 1,5-2,5:2.,5-3,5и температуре 18-50 С, причем всеколичество гидроокиси натрия вводятв реакционную смесь до прибавленияуксусного ангидрида, продукт ацилирования выделяют этанолом в виденатриевой соли М-ацетилЬ-серинаили в виде свободного И-ацетил-И-серина. 20 Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США В 2867654,кл.260-318, опублик.19592, Б.А 1 саЬог 1, Т.ОЕапх, К.МагФа 11,М.Имгг, 1.1 гцпьйедп, Агс 1 т. Вюсйеп.Вдорпуь. "Синтез и разделение РЬ-серина", 83, 1-9 (1959)3, К.Магога. Высидев. ей ВдорйуяАсСа. "Синтез И-ацетил-ПЬ-серина",30, 1958, 352-154 (прототип 1. 5 910606наблюдается в кислой среде только вприсутствии ионов ацетата, то предварительное отделение ацетата натрияпозволяет получить с хорошим выходом. (0,217 моль) уксусного ангидрида.Температура реакционной смеси кратковременно повышается до 50 фС. Ч ерез1 ч выпадает осадок. К реакционнойсмеси добавляют 100 мл абсолютногоэтанола - и перемешивают 0,5 ч прикомнатной температуре. Фильтруют иполучают 23,6 г 97,5 Ф) натриевойсоли И-ацетил-ЛЬ-серина.Найдено, Ф : М 7,96; Иа 13,2;СБНВЮ 4 Ра.Вычислено,Ф: И 8,29; Иа 13,6.П р и м е р 2, 15 г (0,143 моль)РЬ-серина растворяют в растворе14,4 г (0,36 моль) гидроокиси натрияв 50 мл воды и добавляют 20 мл(0,217 моль) уксусного ангидрида так,чтобы температура реакционной средыбыла 18-20 оС. После добавления уксусного ангидрида прибавляют 300 мл этанола и перемешивают при комнатной температуре 1 ч, Выпавший осадок отфильтровывают и получают 22,9 г (94,7 Ф)натриевой соли Х-ацетилЬ-серина.Найдено, 3 :И 8,50; Иа 13,1,С 5 НЕЮ 4 Ма,Вычислено,З:И 8,29; Ма 13,6.П р и м е р 3 300 г (2,86 моль)Ш,-серина растворяют в растворе400 Г (1 0 МОЛЬ) Гидроокиси натрия в 4 о600 мл воды и добавляют 1325,мл(7,14 моль) уксусного ангидрида такчтобы температура смеси не превышала50 фС. Затем добавляют 2000 мл этанола. и перемешивают 2 ч. Выпавший Осадок 45отфильтровывают и промывают этанолом.Получают 465 г (96/) натриевой солиХ-ацетил-РЬ-серина.Найдено,/ : И 8, 12; Иа 13,3.СНВЮ 1 ча.Вычислено, 3: И 8, 29; Иа 13,6.Получение Х-ацетил-ВЬ-серина изего натриевой соли.23,9 г (0,141 моль) натриевой соли М-ацетил-ВЬ-серина растворяют в5535 мл воды и к раствору добавляютВНИИПИ Заказ 1019/24 Тираж 448 Подписное