Способ получения 7-0-алкилногарола

(111 695557 Союз Сооетских Социалистических Республик(31) 748716(33) США Всудерстоеилый комитет СССР Ф% по делам изобретоиий " и; открытий(45) Дата опубликования описания 17,12.79(72) Авторы 1 изобрегения Иностранцы Пол фирс Вили и Дэвид Джо Хаусер(США) Иностранная фирма аДзе Апджон Компани(Я) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-О-АЛКИЛНОГАРОЛАФИзобретение относится к способу получения новых соединений - 7-О-алиилногарола формулы ОН н,с-м з Ез 1-Х НО:и биогде Я - алкил с 1 - 4 атомами углероЭти соединения обладают ценным логически активными свойствами.Способ основан на известной в органической химии реакции кислотного алкоголиза производных сахаров, например ногаламицина, с последующим получением О- метилногаларола 1 Ц.Целью ,изобретения является получение новых соединений - 7-О-алкилногарола 2 формулы 1, обладающих биологической активностью,зоне температур ратуры дефлеггмации является Реакцию ведут в дианат примерно 50 С до темп ации, Температура дефле Эта цин форел ул ается тем, ч ноламя 30 Фщ щм,мф подвергают кислотному алкополизу при тем. пературе от 50 С до температуры кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта,Реакцию проводят с применением, мине. ральной кислоты порядка от 0,05 н. до 1 н В качестве кислоты используют хлористо. водородную, бромистоводородную, йодисто водородную, серную, фосфорную и тому подобные кислотьь.спредпочтительной, так как более низкиетемпературы замедляют йроцесс завершения рЪакции.В качестве спирта используют метанол,этанол, проланол, изопропанол, н-бутанол,ызобутанол,Целевой продукт может быть выделениз реакционной смеси экстракцней с применекием соответствующего растворителя, например хлористого метилена, который является предпочтительным, хлороформа,этилацетата. Желательный прбдукт выделяют,из экстракта хроматографией на сили-кагеле с применением соответствующих систем .растворителей, например хлороформ -метанол (95: 5) и СНС 1 з - СНзОН - НзО(78: 20; 2),7-0-Алкилногарол можно ацилироватьв стандартных ацилнрующих условияхс применением соответствующего галогенавгидрида или ангидрида кислоты, получаяацилированное соединение; Реакцию ацилирования ведут в присутствии связывающего кислоту агента. К пригодным агентамтакого рода относятся амины, как пиридин,хннолин, изохинолин, и буфврные соли, какацетат натрия. Предпочтительным основа нием является пиридин,Проценты в примерах даны по весу, всесоотношения смесей растворителей приведены по объему.Пример 1.А, Раствор 12,3 гногаламвцинпвой кислоты,в смеси 20 мл дкметилформамида и50 мл СН,ОН получают при нагревании,После выдерживания раствора при комнатной температуре в течение ночи его выливают на 500 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ - метанол, начиная с соотношения 99: 1 и постепенно увеличиваяконцентрацию СН,ОН до соотношения 4: 1.После элюирования обрабатывают тонко. слойной хроматографией(СНС 1 зСНзОН: Н 20 =78: 20: 2)и собирают фракции, содержащие . тольконогамицин (К -- 0,5). Получают всего 3,9 г.1,5 г перекристаллизовывают нз смесиацетона и СНзОН (85; 15), получая 259 мг;т. пл. 210 - 215 С; а+273 (с 0,923, хлороформ);УФ-спектр (этанол); Х нм 236.(е=51,700), 259 (е 25,850), 290 (е 10,050),и478 (е 16,100).ИК-спектр (в Ищо 1); 3500, 1670, 1575,1295, 1230, 11,10, 1055, 1005, 920, 890, 838,778, 762 н 724 см-,Масс-спектр: т 7 е 729.Вычислено, %: С 60,96; Н 6,55; М 1,92.Сз 7 Н 47 Х 014Найдено, %: С 58,55; Н 6,42; Х 1,94.Б. Получение 7-0-метилногарола.Раствор 5 г (6,8 моль) ногамицина в200 мл 0,26 н. метанола в хлористом водороде вагревают с обратным холодильником2 ч. Охлажденный раствор выпархивают припонйженном давлении примерно до 75 мл.Затем раствор разбавляют водой (250 мл)н экстрагируют тремя порциями по 50 млхлороформа, Водный слой затем обрабатывают до рН 7,2 50%-:ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют тремя порциями по 100 мл хлороформа. Соединенныехлороформные экстракты выпаривают досуха при пониженном давлении, Остаток(примерно 4 г) хроматопрафируют на 125 гсиликагеля, элюируя с применением смесяхлороформ - маетапол в соотношении 95: 5и собирая 266 фракций,по 10 мл. Фракции15 87 - 185 соединяют на основе цветного пикаи тонкослойной хроматографии в системехлороформ - метанол - вода (78: 20: 2).Выпаркой при пониженном давленииполучают 1,97 г (53%); т. пл. 248 - 253 С;20 Ру (по указанной системе) = 0,64;ап = +958 (с 0,163 в хлороформе);УФ-спектр (этапол): Х,235 нм(е 15,530),Вычислено, %: С 62,1 О; Н 5,78; М 2,59,С 2 зНз 1110 оНайдено, %: С 62,21; Н 5,94; Ы 2,66. 30 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 2. Получение 7-0-этилногарола.Раствор 2 г,ногамицина в 150 мл абсолтотяото этанола в хлористом водороде (0,093 н.) 8 ч нагревают с обратным холодильником. Затем в течение ночи перемешивают при,комнатной темпвратуре. Приблизительно половину количества этанола удаляют выпаркой при пониженном давлении, разбавляя остаток водой в еоличвстве 100 мл, После экстрагирования водного раствора тремя порциями хлороформа по 100 мл, соединения,и вьтпаркн при пониженном давлении получают 1,98 г остатка, Этот продукт затем хром атографируют жидкостной хроматографией под высоким давлением на 60 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ - метавол в соотношении 95: 5 и собирая 150 фракций по 5 мл, На основании тонкослойной хроматографии в системе хлороформ - метанол - вода (78; 20: 2) фракции 17- 36 собирают в качестве первой порции, Выпаркой этой порции при пониженном давлении получают 0,30 г 7-0-этилногарола, однородного со. гласно ТСХ в указанной сйстеме (Ру 0,70); т. пл. 190 - 200 С (с разложением) а 822(с 0,114 хлороформ).Масс-спектр: М+ 555.Вычислено, %: С 62,70; Н 5,95; И 2,52, С 29 НззЯОо,Найдено, %: С 61,66; Н 6,40; И 3,01.Вторую порцию выларивают при пониженном давлении, получая 0,32 г 7-0- этилэпиногарола; т, пл. 172 - 175 С (с разложением) ап 487 (с 0,218, СНС 1 з);695557 где К - алкил с 1 - 4 атомамк углерода, отличающийся тем, что ногамицин формулы Н 0 бретения-О-алкилногарола Способ получениформулы снз си Н, 0 Е подвергают температуре ния реакцио делением цел СН о Источник 25 внимание пр 1. Патент опу блик. 197lаКорректо НнкольскРе 1209/1505 Изд.655Поиск Государственного комитета СССР по113035, Москва, Ж, Раушска аж 521елам изобретенийаб., д. 4/5 Подинсоткры ЗакНП ип, Харьк, фил, пред, Па тэ УФ, (этанол) Х, нм 236 (е 43,700),260 (е 22,300), 288 зЬ (е 8,550), 476(е 13,950).ИК (Хщо 1): 3400, 3250 зЬ, 3080, 1655,1620; 1605, 1575, 1280, 1220, 1120,1 О 55, 1605и 775 см-.Масс-спектр: М+ 555.Вычислено, %: С 62,70; Н 5,95; И 2,52.СтвНззМОюНайдено, %: С. 60,35; Н 5,93; Х 2,75.формула изо кислотному алкоголизу пр от 50 С до температуры кипе ной среды с последующим вы евово иродукта. информащщ, прин ятыи воэкслертизе:США, 3501569, кл. 424-119