Способ получения 5-фтор1-сульфонилурацилов

Союз Советских Социалистических Республик(2 С 07 П 239/54 С 07 2 239/30дА 6,1 К 31/505 оритет 26.1124 (32) 28.11.7 Государственный комитет Соввтв Министров СССР во делам изобретений н открытий(Япония) 72) Автор изобретен ранная фирмамасьютикалз, Инкорпорейтед(71) заявитель 54) Б ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-СУЛЬФОНИЛУ к спос ых 5-ф рые мо не. ровани орут уравод фар дла- нил х прои енными ми,. преульф мулы 16 80 Ггде Ц - алкил с 1-7 атомами углерода, арил, содержащий 6-10 атомов углерода, возможно замещенный галогеном, ацетамидо- или нитрогруппой, тиенилхинолинилили ф -камфорйл, основанной на известной реакции и заключающийся в том, что 5-фторурацил подвергают взаимодействию с сульфонилгалогенидом общей формулы С 0 аХ где Р имеет укаэанные.значения, Х - галоген, в органичесИзобретение относится получения новых производи -1-сульфонилурацила, кото найти применение в медициИзвестна реакция ацили цила и его производных 1 ЦС целью получения новы ных урацила, обладающих ц макологическими свойства гается способ получения 1 -5-фторурацилов общей фор ком растворителе в присутствии акцептора кислоты при температуре от комнатной до температуры кипения.В качестве акцептора кислоты используют триэтиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия или гидрид натрия.В качестве органического растворителя используют диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид диметилацетамид илн ацетонитрил .Применяют следующие сульфонилгалогениды: метил-, этил-, пропил-, бутил-, амил- гексил-, бензол-, толил-, этилбензо-, диметилбензо-, триметилбензол-, нитробензол-, хлорбензол, бромбензол-, йодобензол-, ацетамидобензол-, нафталин-, тиофенхинолин- или камфорсульфонилхлорид или соответствующие бромиды.5-Фторурацил растворяют или суспендируют в органическом растворителе вносят один из перечисленных акцепторов кислоты, после чего в реакционную смесь добавляют один из перечисленных сульфонилгалогенидов и перемешивают при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течение 1-10 ч. Затем смесь отфильтровывают, выливают в воду или концентрируют при пониженном давлении и получают сырой продукт, который далее очищают, например, путем промывки, перекристаллиэации и другими известными методами.П р и м е р 1. 2,60 г (0,02 моль) 5-фторурацила и 1,52 г (0,011 моль) безводного карбоната калия суспендируют в 50 мя диоксана и затем по кап лям к суспенэии прибавляют 2,53 г (0,022 моль) метансульфонилхлорида в 20 мп диоксана и перемешивают при 80 С 10 ч. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и получают смолоподобный остаток, который растворяют в небольшом количестве метанола выдерживают при ОфС в течение ночи и получают 1,48 г (45,4) 5-фтор- -метансульфонилурацила, т.пл . 223- 224 дС (метанол), в виде кристаллов.Найдено, : С 28,64; Н 2,42;Р 9,15 р И 13,28 у 15,37С,Н,гя,оьВычислено,: С 28,85 Н 2,42;Г 9,13; И 13,46;,Ь 15,38Пример 2, 2,60 г;(0,02 моль, 5-фторурацила и 1, 38 г (О, 01 моль) безводного карбоната калия суспендируют в 70 мл диоксана, затем к суспензии по каплям прибавляют 3,54 (0,02 моль) бензолсульфонилхлорида в 10 мл диоксана и перемешивают при 80 С 7 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и получают смолоподобный.остаток, который растворя ют в небольшом количестве этанола, выдерживают раствор в течение ночи при 5 ф С и получают 2,95 г (54,6) 2-бенэолсульфонил-фторурацила, т.пл 256-257 С (диоксан-этанол), в виде кристаллов.Найдено, : С 44,58; Н 2,53;7,13; Х 10,06;11,81 Вычислено,: С 44,44; Н 2,61;7,04; К 10,37," 5 11,85П р и м е р 3. 2,60 г (0,02 моль) 5-фторурацила и 1,38 г (0,01 моль) безводного карбоната калйя суспендируют в 50 мл диоксана и проводят реакцию с 3,82 г (0,)2 моль) а -толуолсульфонилхлорида аналогично примеру 1, получая 3,54 г (62,3) 5-фтор -1-( о -толуолсульфонил)-урацила, т .пл . 241-242 С (метанол-хлороформ) в виде кристаллов.П р и м е р 4. 2,60 г (0,02 моль) 5-фторурацила растворяют в 20 мл диметилацетамида, затем прибавляют 1,40 г (0,01 моль) безводного карбоната калия и 5,00 г (0,022 моль) нафталин- ) -сульфонилхлорида при 30 фС и перемешивают при 30 фС 1 ч. Смесь выливают в 200 мл холодной воды образующийся осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, высушиваюти получают 6,5 г сырого продукта, перекристаллизацией которого из смеси 90 мл этилацетата и 60 мп ацетона получают 5,70 г 5-фтор-(нафталин- -сульфонил)-урацила, тпл. 227-228 С (разл.) .Найдено, : С 52,55; Н 2,751Р 5,.76; М 8,65; 10,21 Найдено, : С 49,471 Н 3,991 5 к 8 3 ю )( 9 ф О 1 у Ь 10 ю 5 О Вычислено,: С 49,99; Н 4,20) Г 6,08.; Я 8,97; Ь 10,27 Аналогично получают следующие сое динения..сульфонил)-урацил 204-205 214-215 237-238 253-254 215-216 240-241 229-231 218-221 1 ОВычислено,: С 52 у 50; Н 2,85,94; Ю 8,75; 9 10,00П р и м е р 5 . 480 мг (0,0037 моль5-Фторурацила растворяют в 5 мя диметилформамида и прибавляют 210 мг 5 (0,002 моль) карбоната натрия, затемдобавляют при 28 фС 1000 мг (0,0037 моль)5-диметиламино-нафталинсульфонилхлорида и перемешивают 1 ч. Смесь вы-.ливают в 30 мя воды, фильтруют и по О лученный осадок перекристаллизовываютиэ бенэола, получая 1-(5-диметиламин-нафталинсульфонил)-5-фторурацил ст.пл. 217 фС.Найдено, : С 52,78; Н 3,94) 26 Р 5,451 В 11 р 35; 8 8,90Вычислено,: С 52,89; Н 3,85,"5,39; г) 11,57; В 8,81П р и м е р 6. 6,5 г (0,05 моль)5-фторурацила растворяют в 200 мл З диметилацетамида, в раствор добавляют 2,1 г (0,025 моль) бикарбоната натрия, затем при комнатной температуреприбавляют 14,2 г (0,065 моль) 2,4,6-триметилбенэолсульфонилхлорида в20 мл диметилацетамида и перемешивают3 ч, Смесь выливают в 600 мл воды, по.лученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, высушиваютфи получают 15,1 г сырого 5-фтор-(2,4,6-триметилбенэолсульфонил) -урацила,т,пл. 232-233 С (этанол), в виде белых кристаллов.582761 10 Составитель А.Орловщ "д - ".ыаБил- М Заказ 3651/714 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 1 О 5 щ -15 РцрууВУ, у 45Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 1-( П -бромбенэолсульфонил)-5-фторурацил 247-245-Фтор-(2-тиофенолсульфонил,)-урацил 222-2235-Фтор-(8-хинолинсульфонил)-урацил 272-2731-( -камфорсульфонил)- -5-фторурацил 153-160 Формула изобретения1. Способ получения 5-фтор-сульфонилурацилов общей, формулыгде В, - алкал с 1-7 атомами углерода, арил, содержащий 6-10 атомов углерода, возможно замещенный галогеном, ацетамидо- нли нитрогруппой, тиенил, хинолинилили 4 -камфорил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 5-фторурацил подвергают взаимодейатвию с сульфонилгалогенидом общей формулы %501 , где р имеет укаэанные значения, а Х - галоген, в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты прн температуре от комнатной до температуры кипения.2, Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве акцептора кислоты используют три:этиламин, пиридин, карбонат калия,. карбонат натрия, бикарбонат натрия или гидрид натрия.3. Способ по. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве органического растворителя используют диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид диметилацетамид или ацетонитрил.Источники информации принятые во внимание при экспертизе1.МочасеК А. й а 1. Ослаб,оп. о б- сасьиохЮ, оа,сК асс( Ое(,г Б- щаЫц - йег(сЛМь. - "Соиесбап СесЬ, СЕатп. Сотого,п, 1965, ЗО (6), р.1890.