Способ получения производных прегнановой кислоты

(в 555856 СП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА 1 ЕН 1 У Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(21) 1983810/ /2115267/О3(32) 22,12,72 Государственный номит Соввта Министров ССС но делам иэоо,"етений и открытий33) фРГ4.7735 юллетень15 я описанияв 0408.77 1) Р 2264003.5 53) 43) Опубликовано 25.45) Лата опубликова 54 (,689.6. .07 (088.8) енри Лаурент, ихерт, Хел лаус Менгель, т и Клаус И ностранцьРудольф ВХанс Венд) СПОСОБ ПОУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНОВОЙ КИСЛОТЫ;где Х, т, Е, 2, и Я имеют указанные значения и 20-Оксигруппа можетИ стоять в А- или и- положении,(б 1) Дополнительный,к (22) Заявлено 21.03.75 (23) Приоритет 21,12,7 1Изобретение относится,к, способам получения новых производных прегнановой кис-.лоты, обладающих ценными терапевтическими свойствами,Предлагаемый способ основан на реакции окисления вторичной спиртовой группыс помошью двуокиси марганца 1.Применив известную реакцию к 20-оксипроизводным прегнановой кислоты, авторы получили новые 20-кетопроизводные этого ряда, обладающие высокой физиологической активностью,Предлагается способ получения производных прегнановой кислоты общей формулы Х,2где Х - атом водорода или фт - атом водорода, атомили хлора7 ю "ивместе Означают Оксо1или 2 - атом водорода и 7. - гсильная группа или, если у оэнаатом хлора, означает такжЕ атомК означает алкильную группу, сод16 углеродных атомов,заключающийся в том, что соединобшей, формуль 1 ЦСООВ4лового эфира 9 с 6 -фтор/3 -гидроксн"16 оС, 1 7 сС -изопропилидендиокси,20-диоксо,4-прегнадиеновой1-кислотыв 20 мл деканола смешивают со 100 мгтрег-бутилата калия и перемешивают5 час при комнатной температуре в аъмосфере азота. Раствор разбавляют дихлорметаном, промывают раз 1 авленной уксусной кислотой, раствором гидрокарбонатанатрия и водой, высушивают над сульфатомнатрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан, Получают 110 мг децилового аура 9,яС-фтор/ -гидрокси 16 М;,17 рС - изопропилидендиокси - 3, 20ди оксо,4-прегнадиенов ой1-кислотыв виде масла.П р и м е р 3, 250 мг метилового зфира 9:сС -фтор1-гидроксиа17 ос - изопропилендиокси 3,20-диоксо 1,4-прегнадиен-кислоты при указанных в примере 2 условиях с помощью пропен-ола переводят в 2-пропеыловый эфир 9 с -фтор1,4-гидроксирСЭ17 о 6 -изопропилидендиокси,20-диоксо,4-прегнадиеновой-кислоты, вы"ход 183 мг,Пример 4,А.). Раствор 250 мг 11,ф, 21-диоксио, 17 об -изопропилидендиокси,4-црегнадиен,20-диона в 20 мл абсолютиро-,ванного зтанола смешивают с 50 мг ацетата меди (П), в течение 16 час встряхиваютпри комнатной температуре и затем хранятв течение 5 дней при комнатной температуре. Далее реакционную смесь выливаютв 100 мл 5%-ного раствора гидроокисиаммония и зкстрагируют метиленхлоридом,Метиленхлоридную фазу промывают водой,сушат над сульфатом магния, сгущают ввакууме до сухого остатка и получают210 мг смеси этилового эфира 11 /520 ос -диоксио, 17 о -изопропилидендиокси-З-оксо,4-прегнадиеновой 21-кислоты и этилового эфира 11 /320 /3 -диоксио, 17 оС -изопропилидендиокси-З-оксо,4-прегнадиеновойкислоты. окисляют двуокисью марганца и инер ном органическом растворителе и полученное соединение выделяют или 11-оксистероид формулы 1 окисляют с помощью хромового ангидрида в присутствии серной б кислоты, или сложный эфир формулы 1 под-, вергают переэтерификации в присуэзтвии алкоголятов щелочных металлов со спиртом формулы ВОНгде М - имеет указанное значение, 10Предлагаемый способ можно осуществлять в инертных растворителях, обычно применя -емых в химии стероидов при окислении. Пригодными растворителями являются, например, угле-Ф водороды, такие как циклогексан, бензол, хлорированные углеводородынапример метилен хлорид, хлороформ, простые эфиры,/ такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, кетоны, например ацетон, метилэтил, кетон, или спирты, такие как метанол, этанол.Предлагаемый способ можновести так жв в смесях названных растворителей,С пособосуществляют предпочтительнопри 0 С. Так, например, можно окноп 015лять соединения, соответствукнцие общей формуле Ц при комнатной температуреили при температуре кипения применяемогорастворителя.П р и м е р 1, Раствор 10 г 906-фтор- З 0 11 ф, 21-диоксиноС, 17 с 6 - изопропилцдендиокси,4-прегнадиен,20-диона в 1000 мл метанола смешивают с 5 г ацетата меди (Ц ) и перемешивают 120 часпри комнатной температуре. Раствор сгушают в вакууме и остаток растворяют вдихлорметане, промывают 3 0%-ным расъвором гидроокчси аммония и водой высу 2шивают и выпаривают. Полученную смесь изметилового эфира Эаб-+гор/3, 203 - ф -дигидроксиос, 1 7 с -изопропилйдендиокси-З-оксо,4-прегнадиеновой-кислоты и метилового эфира 9 с( фтор1 ф, 20 ф -дигидроксис, 17 К-изонропилидендиокси-З-оксо,4-прегнадиеновой- 4 б "- кислоты растворяют в 500 мл дихлорметана, смешивают с 500 г окиси марганца (Ч ) и перемешивают 24 час при комнатной температуре. После фильтрования все сгущают и остаток хромато графируют на силикагеле. С помощью смеси 8-12% апетон/метиленхлорид получают после перекристаллизации из смеси ацетон/ /гексан 1,73 г метилового эфира 9 сб-фтора -11 Д- гидроксисб, 17 сс -изопропи М лидендиокси,20-диоксо,4-прегнадиеновой-кислоты, т,пл. 324 оС (с разложением),о( + 53 о (хлороформ).Уф-спектр; с,= 16100 (метанол).П р и м е р 2. Раствор 100 мг мети Б.) Полученную смесь растворяют в 25 мл метиленхлорида, смешивают с 2 г двуокиси магния и встряхивают в течение 20 час при комнатной температуре, Реакционную 1 массуразбавляют 50 мл метиленхлорида, фильтруют и полученный раствор концентрируют в вакууме, Остаток хроматографируют через колонну с силнкагелем, перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан,и получают 65 мг этилового эфира 11 Д оксис 17 сС -изопропилидендиокси,20-диоксо555856 б1,4-прегнадиеновой-кислоты, т,пл, 259- 261 оСП р и м е р 5. 50 мг этилового эфира 11 Ъ -оксиОС, 17,ОС -изопропилиден.диокси,20-диокс о,4-прегнадиенов ой,1- б кислоты в 5 мл ацетона смешивают с 0,1 мл реактива Джонса и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Смесь ВылиВают В 50 мл ледяной ВОды, экстраги руют метиленхлоридом, промывают, мети ленхлоридную фазу концентрируют в ваку- уме, выкристаллизовывают остаток из смеси ацетон/гексан и получают 28 мг этилового эфира 16 об, 17 о -изопропилидендиокси 3,11,20"триоксо,4-прегнадиено б вой-кислоты, т. пл. 183-184 С,Пример 6.А.) 180 мг 64-фгор, 11 Д-дихлор - 16 сс, 17 а - изопропкпидендиокси- - 1,4 - прегнадиен -3,20 диона встряхим ф вают при комнатной температуре СООЗ4=001 С0 Н.)Х где Х - означаетатом фтора;7- атом воили хлора,и Е вместе оз7 атом водорода атом водорода или г Зб Розначает атом хлатом хлора;льную группуи атомов, ом, что соедин па, нли, если Узначает также, содерт л ценив обачают оксогруппу ии Е - гидроксильная ч а щейО Н О С(СНпвреэтерификации в пртов щелочных металлмулы РОНбб гдв Р - имеетние,Источникиинформмание при экспертиз1 р 1, Губен-Вейль,60 химии, М Химия,у 2,в кот Ч имеют указыой 20-оксигруппа- положении, рганца в инертном ле и полученное и 11-оксистероид помощью хромовоии серной кислот лы 1 подвергают иалкогол ртом форисутствв со спи вышеуказанное зна НЯТЫЕ ВО ВНИ Методы 1967, т ганичеокой 1, с. 520,где Х,У, 2 иные значения и орможет стоять в с(.-или:окисляют двуокисью маорганическом растворитесоединение выделяют илформулы 1 окисляют сго ангидрида в присутств-или сложный эфир форму с 5 мл абсолютированного бутанола и 100 мгацетата меди (Ц) в течение 7 дней ватмосфере аргона. Реакпионную массу перерабатывают, как описано в. примере 4 А,и получают смесь бутилового эфира 6 сС-фтор, 1 1 р -дихлоро-.окси,(,1 7 об -изопропилендиокси-оксо 1 4 прегнадиеновой -кислоты и бутилового эфира 6 ас -фтороС, 11 ф -днхлор 20 ф -окси сС, 17 с -изопропилиденди окси-оксо,4-прегнадие нов ой1-кислоты,Я Полученную смесь окисляют в условиях примера 4 Б, обрабатывают и получают 70 мг бутилового эфира 6 д -фтор 11 3 - дихлор - 16 ос, 17 о - изопропилендиокси,20-диоксо,4-прегнадиеновой-кислоты, т.пл. 243-246 Сформула изобретенияСпособ получения производных прегнановой кислоты общей формулы 1 .