Способ получения оксиметилпиридинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯН ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистицеских Республик(31) В 1-533 (43) Опубликова Гасударственный комит Совета Министров ССС оо делам нзооретений и открытий) Дата опубликования описания 26.10.76 ИностранцыЙожеф Тот, Мате Ковашитш, Айна Боор, Каталин Гергеньи, Тамаш Сени Габор Сепеши (ВНР)) Авторы изобретени Иностранное предприятиехтер Гедеон Вецьесети Дьяр РТ" (ВНР Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМЕТИЛПИРИДИНОВ ск пользуют летучи ования имуше ачестве ганическили гицронн основания, претретичные осн ания, етило смеси ового амми ый с кись натри пользоват т можноцным раствоелевой проия с выхоцом с безво типа. Ц основа целево рителем не цукт выцеляют 95-99%. Кром в ви 20 продукт можтог вице лить вице соли. р 1. 245(0,11 моля) перемешиваной темпера 8,0 г П име ацетоксиметилпирицина ечение 3 ч при комнат растворе, содержащем,6- т в о ту Изобретение относится к усовершенствованию способа получения оксиметилпирицинов, которые служат исходными соединениями цля получения вешеств с высокой фармакологической активностью.В литературе известны способы получения окспметилпирицинов, заключающиеся в том, что соответствующие ацетоксиметилпирицины подвергают гицролизу с помошью концентрированной соляной кислоты или воцной шелочью. Так, по оцному из известных способов 2,6-циацетоксипирицин гицролизуют посрецством нагревания в течение 1 ч, при температуре кипения с концентрированным раствором соляной кислоты, который берут в 30%-ном избытке. Продукт гицролиза упаривают в вакууме и из остатка осаждают метиловым спиртом солянокислую соль оксиметилпирицина, которую перевоцят в основание известными способами. Выхоц 36%. Оцнако по известному способу целевой продукт получают с очень низким выходом и применение его в промышленном масштабе ограничено из-за высок й коррозионности среды. Прецлагаемый способ получения оксиметилпирицинов заключается в том, что соответствующий ацетоксиметилпирицин поцвер гают обработке метанолом в безводной среце в присутствии основания. Реакцию можно проводить при температуре от О Со цо температуры кипения реакционной сме-. си, преимущественно при комнатной температуре. Основание обычно используют в количестве, меньшем стехиометриче и квивалентного количества, прецтточтительо в каталитическом количестве. При этом(0,2 моль) гидроокиси натрия в 224 мл безводного метилового спирта. значение рН раствора цовоцят цо 1 прибавлением раствора хлористого воцороца в метиловом спирте, и смесь охлаждают 0-10 С. Вьшеливошийся в осацок хлористый натрий отфильтровывают и фильтрат упаривают,цо получения сухого остатка. Получают 18,70 г белых кристаллов солянокислой соли 2,6-циоксииетилпирицина, примерно с примесью 7% ф 0 хлористого натрия. Т, гл, 151-154 С,оПо цанным спектрофотометрическогоопрецеления процукт соцержит 93,6% чистого соецинения вместе с хлорйстым натрием. В расчете на чистое соецинение 5 выхоц составляет 96,6%.П р ч м е р 2. 24 55 г (О 11 моля) 2,6-циацетоксиметилпирицина поцвергают метанолизу описанным в примере 1 способом в смеси 112 мл безводного метилово го спирта и 112 Мл ацетонитрила в присутствии гицроокиси натрия. После завершения реакции и цовецения рН до необходилого значения реакционную смесь обрабатывают по аналогии с описанным в при иере 1. В результате получают 19,5 г солянокислой соли 2,6-циоксиметилпирицина с примесью неорганической соли. Т. пл. полученного процукта 150-154 С.Опре целе нное спек трофотометрическ и со- З 0 держание чистого соединения составляет 95 8 оВыход, рассчитанный на чистое соецинение, составляет 97%.П р и и е р, 3. 4,46 г (0,02 моля) 2,б-диацетоксилетилпирицина растворяют в 44,6 г безводного метилового спирта, раствор смешивают с 0,28 мл (0,2 г = 0,002 моля) триэтиламина и реакционную сиесь нагревают в течение 3 ч при температуре кипения. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и получают 2,82 г бесцветного маслообразного продукта, Его перекристаллизовывают из 10 мл петролейного эфира и получают кристаллы 2,6-ци 45 окспметилпирицина. После высушивания выход продукта составляет 2,69 г (96,7% от теоретического).оТ. пл. 113-114 С. Опрецеленное спектрофотометрически соцержание чистого соецинения составляет 99,6%.П р и и е р 4. 4,46 г (0,02 моля) -, 6-циацетоксиметилпиридина растворяют в 44,6 ил безвоцного метилового спирта и приготовленный раствор перемешивают с 4,2 ил (3,01 г = 0,03 моля) триэтиламина при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3 и получают 2,64 г 2,6-циоксииетилпирицина с т. пл. 114-116 С.о60 Выхоц 95,0%. Содержание чистого соецинения составляет 99,68%.П р и м е р 5. Опыт осуществляют по примеру 3, однако вместо триэтиламина применяют эквивалентное количество пиперицина. После провецения .реакции в течение 5 ч получают 2,71 г процукта с соцержанием чистого 2,6-,циоксиметилпиридина 99,6%, Т. пл. 114-115 оС. Выхоц 97,4%,П р и м е р 6. Опыт осушес-вляют по примеру 4, однако вместо триэтиламина, применяют эквивалентное количество метил- амина в виде раствора в этиловом спирте, Реакция процолжается в течение 7 ч при 25 оС. Получают 2,72 г 2,6-,циоксиметилпирицина с т. пл. 112-114 оС. Выход 97,9%.Пример 7, 8 76 г (О 05 моля) 2-метил-ацетоксиметилпирицина перемешивают в течение 5 ч при 25 оС в 88 мл безводного метилового спирта с 6,25 мл (0,045 моля) триэтиламина. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и получают 6,32 г процукта с содержанием 2-метил-оксиметилпирицина 95,8%. Рассчитанный на чистое, соединение выхоц составляет 98,3%.П р и м е р 8, 15,1 г (0,1 моля) 4-ацетоксиметилпирицина растворяют в 75 мл безводного метилового спирта и приготовленный раствор смешивают с 12,5 мл (0,09 моля) триэтиламина. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения 3 ч и упаривают в вакууме цосуха. В остатке получают 10,54 г кристаллов блецножелтого цвета. Соцержание чистого соецинения, опрецеленное с помощью газовой хроматографии, составляет 98,2%. Выхоц 96,7%.П р и м е р 9. 24,55 г (0,11 моля) 2, 6-циацетоксиметилпирицина растворяют в 1 1 0 мл безводного метилового спирта, Приготовленный раствор смешивают с 1 6,2 мл безводного метилового спирта, насыщенного аммиаком (3,4 г аммиака = 0,2 моля), выцерживают в течение 24 ч при комнатной температуре и отгоняют растворитель.Полученный процукт перекристаллизовывают из 30 л циэтилового эфира и отфильтровывают выделившийся в осацок 2,6-циоксиметилпирицин. Выхоц 13,4% 96,3% от теоретического.оТ. пл. 111-113 С, Определенное спектрографически содержание чистого соединения составляет 97,8%.П р и м е р 10. 200 г неочищенного 2,6-циацетоксиметилпирицина, с соцержанием чистого продукта 60% и примесью 3- -ацетокси,6-лутицина, 2-метил-формилпиридиндиацеталя и 2-ацетоксиметил-аце510988 Составитель г.МосинаТехред Е,Петрова Корректор Л,Брахнина Редактор Емельянова Заказ 243/1 Тираж 575 ПодписноеЦИИИПИ Государственного комитета Совета. Министров СССР по делам изобретений иоткрытий 3 13035, Москва, Ж 35, Раушская наб, д.4/5 Москва, Енисейская ул., 2 "Гипроводхоз" токси-метилпирицина растворяют в 1500мл безвоцного метилового спирта. К полученному раствору добавляют раствор 50 ггицроокиси натрия в 500 мл безводногометилового спирта; реакционную смесь пере- бмешивают в,течение 5 ч при 25-30 оС,рН смеси доводят цо 1 прибавлением раствора хлористого воцороца в г етиловомспирте и выцелившийся в осацок хлористыйнатрий отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме и получают вязкий, окрашен-.ный в темно-коричневый цвет маслообразный процукт, который перекристаллизовывают из смеси 50 мл метилового и 50 млэтилового спиртов, Солянокислую соль 52,6-циоксиметилпирицина осажцают в вицеокрашенных в серый цвет кристаллов, которые отфильтровывают и сушат. Получают 97,2 г процукта, который по данным спектрофотометрического опрецеления соцержит 85,2% солянокислой соли 2,6-циоксиметилпирицина и 14,8% хлористого натрия. Его можно использовать цля цальнейших превращений без очистки.Выхоц процукта, рассчитанный на чистое соединение, составляет 87,6%,Формула изобретения 1. Способ получения оксиметилпирицинов из апетоксиметилпирицинов с послецуюшим выделением целевого процукта известным способом, о т л и ч а ю ш и й с ятем, что, с целью упрощения технологического процесса и увеличения выхоца целе-,вого процукта, ацетоксиметилпирицин поцвергают обработке метанолом в безвоцнойсреде в присутствии основания при температуре от ОоС цо температуры кипения реакционной смеси,2, Способ по п, 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что основание используют в количестве, меньшем стехиометрически эквивалентного количества, прецпочтительно вкаталитическом количестве.