Способ получения (метоксиметил-фурилметил)6, 7-бензоморфанов илиморфинанов

(1 1)О 999Союз СоветскикСоциалистическихреспублик ИЗОБРЕТЕН ИЯ К ОАТЕН 1 У/О 0 27. 10,73 Гасударственный комитет Совете Инннотров СССР по делам нзоорвтеннй н открытий7 исания 06 публикования Иностранцы ерц Адольф Лангбе Клаус Штоккхау2) Авторы изобретен йн, Ге Герберт альтер Иностранная фирма(71) Заявит СОБ ПОЛУЧЕНИЯ Я-(МЕТОК -6,7-БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИЕТИЛФУРИЛМЕТИП)ФИНАНОВ у полуом орфа нными 1 ме+ фаноЬН где К ными илн разл ными, оз ьный рад дор одами углтильнуювместе ли алкирода и группу атом морф СО-Щ-1,4 иленову Изобретение относится к способ чеЬия новых производных ряда бенз нов или морфинанов, обладающих це терапевтическими свойствами.Предлагаемый способ основан на ции получения алкнлнрованных амин восстановления соответствующих ч ных солей с помощью комплексного да щелочного металла, Применив из реакцию к четвертичным соединенн реаков путем етввртн- чгидрнестнуюям, оббьгть одинакочают атом воал с 1-3 атомаводорода или ме-аны) игщ Р иМель н КЗ-атом 25 разованным нз соответствующих норбенэо" морфанов нлн норморфинанов были полученй , новые Й -алкнлнрованные производные етого ряда, которые в качестве алкильной группы содержат метоксиметилфурило вый радикал, обладаюшне высокой фнзяологнческой активностью,Предлагаемын способ получения И -( токсиметнлфурилметнл) -6,7 бензомор нлн -морфннанов общей формулы 1 водорода (мэрфинаньт), Я - метокснофуриловый радикал формулы05Я - атом водорода, метильную или ацетильную группу, или их солей, заключается в том, что соединение формулы И О рмуды 1 Х получ инения формулы76 ют11 Я,Ч иЕ и - атом водо ацильный рад дствами,где Я ,значения, Ргруппа или меют указанныерода, метильная сал, с адкилире щы общей формудыИ получаю пем соответствующих нэрсоей ЭЙ,Й,М и Й имеютука онам ейств , где ений 1 5где Й - Й имеют одинаковые значения,Е - атом кислорода или серы,1 бЯ - алкидьный радикал с числом атомовуглерода до 4, предпочтительно метидьнуюгруппу ил(- - анион неорганической иди органической кислоты, подвергают восстановлению, после чего продукт выделяют в видеоснования или соли. Восстановление проводят различными способами. Так, например, можно испол зовать все указанные при 2 бвосстановлении тиокарбонамида методы с темограничением, что соединения формулы Ц могут подвергатьсяразложению и побочным реакциям например, гидролиз, аминолиз).Поэтому удобно соединения формулы 11 пос-. 0ле получения без выделения сразу же превращать вцелевой продукт. Для восстановления удобно применять комплексные гидриды металла с пониженной способностьюк восстановлению, например боргидрид нач - Збрия. Кроме того, можно восстановлениепроводить водородом в момент выделенияили водородом в присутствии катализаторахидрогенизации, например никеля Ренея.В зависимости от условий реакции можно 40отщеплять 0-ацильные группы в ходе восстановления.Соединения фомодействием соед 1-метоксиметилетил-фуроилоке Соединения общей формулы 1 являютсяоснованиями и могут быть переведены обычным образом в физиологически переносимыесоли. Пригоднымиддя образования соли кислотами явдяются, например минерадьныекислоты, такие, как, соляная кислота иди органические кислоты, такие как уксусная, аскорбиновая и др. кислоты.В бензоморфанах радикалы М и 3 если2эни означают алкильную группу, находятсяв цио-положении, т,е. речь идет обсс-беьзоморфанах. Целевые соединения формулыполучают в рацемической или оптическойактивной форме, предпочтительно в (- ) -форме,П р и м е р 1. 5,9 ос-диметид-окси(2-метоксиметилфурил- (3)-метил) -6,7 бензоморфанметансульфонат,а) 5, 9 сс -диметил-( 23-фуроил) -2 - ( 2-метоксимси) -6,7 -бензоморфан.К суспензии 3,26 г (0,015 моля) 5,9 сСдиметил-окси -6,7-бензом орфана в 33 млабсолютного хлористого метилена и 6 млтриэтиламина при перемешивании в течение 1 ч, по каплям дэбавляют раствор5 75 2 г :метоксиметил-фуроилхлорида,Затем в течение 4 ч кипятят с обратнымхолодильником. Охлаждают и в присутствиильда последовательно промывают 2 раза,каждый раз 30 мл 2 н. НСГ и три раза водой, каждый раз по 30 мд, После сушки надсульфатом натрия раствор хлористого метил на упаривают в вакууме. Остаток весом7,7 г состоит из 5,9 ос -диметид-(2-метоксиметид-фуроил)-2 -( 2-метоксиметил, l3-фуроид-экси) -6,7-бензоморфана, которыйв следующей стадии реакции Подвергаютвзаимодействию,б) 5,9 сС -диметид- (2-метоксиметид 13-тиэдурэид)-2 -(2-метэксиметил-ФУр оил окси) -6,7- бенз оморфан.Остаток от упаривания предыдущей стадии реакции весом 7,7 г растворяют в 75 млабсолютного пиримидина и после добавления1,95 г фосфорпентасульфида раствор в течение 3 ч при размешивании, кипятят с обратным хэлодидьникэл. Г 1 осде охлажденияверхний слой декантируют и раствор упаривают в ваккуме. Остаток экстрагируют 120 млхлористэгэ метилена и 75 мп воды путемвстряхивания. После разделения фаз в делительной воронке водный слой еще раз экст- рагируют 75 мд хлористого метидена. Соединенные растворы хлористого метилена пэсдедоватедьнэ промывают 60 мд воды, 75 мл1 н. НС итриразаводэй (каждый раз пэ 60 мд(с .-= 3-1 о же метанол) в присутствии льда), сушат над сульфатом натрия и упарпвают в вакууме. Вес остатка7,5 г,в) 5,9 ог.-дил".етил-( 2-метэкспметилфу-ерил-( 3) -метил)-6, 7-бензомэрсапметацсуль- Ь фонат.5 г тиоамида раствэряют в 25 мл абсолютного ацетона и после добавления 3,14 мл метилйодида раствор в течение 2 ч кипягят с обратным холэдильникол. Затем упа- Ю ,кивают в вакууме и остаток растворяют в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, Раствор размешивая, пэ каплям,добавляют к ра 1створу 2 г боргидрида натрия в 20 мл воды и 40 мл этанэпа. Пэ окончании добавления 5 продолжают размешивать в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 50 мл . 2 н. НСР сначала осторожно, по каплям)и в течение 15 мин кипятят с обратнымхолодильником. Затем этанол отгоняют в вакууме и из водногэ раствора концентрированным аммиаком извлекают основание, Экстрагируют три раза хлороформом, соединенныехлорэформпые экстракты промывают водой,сушат над сульфатом натрия и упаривают ввакууме. Остаток очищают хроматографическина 170 г силикагеля и очищенное основание кристаллизуют в Ьиде метансульфоната.Выход 1,1 г т,пл, 219 С. После перекристаллизации из метанола/эфира вещество имеет т.пл. 224-225 С,Аналогично предыдущим примерам получают следующие соединения формулы 1 ю, ,., 7. 142-144 25,3Гидрохлорид510999 Продолжение таблицы Н ВъфИ ЦГидр охлоридОЦ 128-129 3 35,4 41,6 3 Н 186 187 26 3 Гидр охлорид СН 197-198Гидрохлорид 37,2 Н С 2 Н 5 Н 3 7 У510999 фа быть одинакообозначают атомрадикалы с Я- атом воуороили Б и Б вмеози Б- атом водоиловый радикал исутстви- а теле й. Состав Редактор Л, Емельянов ехр Подписное 576э комитетаобретений35, Раушс 1/535 НИИГ 1 И Тираж сударственнэ пэ делам Л 1 эсква Жка в СССР Совета Министр открытий/5 кая наб. 1,атент", г илиад Г 1111 д, ул. Проектно Формула излбретения1. Способ получения - Я-(метоксиметил фурилметил)-6,7-бензомэрфанэв или - морфинанов обшей формулы 1 где й и й могут выми или различными, водорода или алкильные 1-3 атомами углерода и да или метильную группу те 1,4-бутиленовую цепь рода, Я -метоксиметилфур формулы эдорэда, метильную или ацетильную группу, или их солей, о т л и ч а кш и й с я тем, чтэ соединение формулы 9 где М - Й имеют указанные значения,р Х - атом кислорода или серы,Я - алкильный радикал с количеством атомов углерода до 4, предпочтительно метильную группу, и (А) -анион неорганической(-Уили органической кислоты, подвергают воср 9 становлению, с пэследуюшим выделением целевого продукта в рацемической илы оптически активной форме, в виде основания или ввиде соли известными приемами,2, Способ по п. 1 о т л и ч а ю щ и иЯЬ с я тем, что восстановление проводят епомощью боргидрида натрия в прирастворителя или смеси раствори В, ПастуховаЗимина Корректээ А. Алатырев