Способ получения 1, 4дигидропиридинов или их солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспубликосудврственный комитетСоввтв Министров СССРно делам иэооретенийи открытий(72) Авторы изобретения фридр Иностранная ф(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНО ИЛИ ИХ СОЛЕЙ луче /е лык области полу,4-дигидропирии применение венности.ы известен спо пиридинов общей-(нйв О СООВ ьгде 3 - водород или алкил с 1-3 атомами углерода,1М - алкил с 1-4 атомами углерода,11Н - водород, галоид, низщий алкил, 20низшая алкокси-, нитро-, ациламино-, алкиламино- или аминогруппа взаимодействиембензальдегида, который может быть замещеностатком эфира жирной кислоты с аммиаком. 26 1Изобретение относитсчения новых производныхдинов, которые могут нафармацевтической промьпдИз патентной литератсоб получения 1,4-дигидрформулы 2 Однако отсутствуют сведения о и нии 1,4-дигидропиридинов общей форму зфгде Я - водород, неразветвленный илиразветвленный, насыщенный или ненасьь.щенный алифатический радикал;43 ии - одинаковы или различны и ознечают водород, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал,г .зЯ и Н - одинаковы или различны и оэначают неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал или неразветвленный илиразветвленный,или циклический алкокси или алкеноксирацикал,который может быть замещенодной или двумя гндрокснльными группами и/илив цепи прерван одним или двумя атомами кисл ор ода А - кислород, сера или ЯН, Врадикал СООТ, где я означает неразветвленный иди 51 разветвленный алкильный радикал или ради 11 1 Д 1111 кал ЙгдеЙ и 3 - водород, не разветвленная или разветвленная адкильная1 111 группа или Ц и Ц вместе с атомами азота образуют гетероциклическое кольцо, 0 которое может быть прервано еще одним гетероатомом таким, как О,В, или группой й Н иди М - алкил;Я - водород, гидроксид или адкид,5Й - водород или один ,или два одинаковых,5 или различных заместителя, взятого из груп пы алкил, алкокси нитро, ациламино, алино нитрнл ипи галоген, а й, - 1-4, обладаюшие высокой биологической актив ностью, ЮСогласно изобретению 1,4-дигидропиридьны формулы 1 получают взаимодействием двух частей эфира аципжирной кислоты формулы 11 И - СО-СН СОМ 25ггде 3 и 3 имеют указанные значения с одной частью амина формулы 111Нй -йгде Б имеет указанное значение, и с адьдегидами формулы 1 У 33А-(НВ) В где Р, Д, Л, В и и имеют указан 5 ные значения.Г 1 реддагаемый способ проводят в присутствии или в отсутствии воды ииди инертныхо органических растворителей при 20-1 50 С. В формуле иЯ - предпочтительно водород или не- разветвленный алкильный радикал с числом 45 атомов углерода 1-4, в частности апкильный радикал с одним, двумя атомами углерода,аг.М - предпочтительно неразветвпенный или разветвленный адкильный радикал с числом атомов углерода до 4, насьпценный 50 или ненасьпценный 1, неразветвленный иди разветвленный алкоксирадикад с числом атомов углерода до 8, который в цепи может быть прерван одной или двул:я гидроксидьйыми группами, предпочтительно одной гид- б 5 роксильной группой, и/нлп одним иди двумя атомами кислорода, предпочтительно однил атомом кисл;рода,В качестве примеров лдя )3 -дкарбонильных соединений можно назвать ацетидаце тон, гептадионэтиловый эфир формилуксусной кислоты, бутиловый эфир формилуксусной кислоты, метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропиловый эфир ацетуксусной кислоты, изопропиповый эфир ацетуксусной кислоты, бутиловый эфир ацетуксусной кислоты, трет. бутиловый эфир ацетуксуоной кислоты сс-или -- -гидроксилэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, или ) -метоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, сС -или р -етоксиэтидовый эфир ацетуксусной кислоты,с.-или Ъ -нпропоксиэтиповый эфир ацетуксусной кислоты, аддйловый эфир ацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир ацетуксусной кислоты, циклогексиловый эфио ацетуксусной кислоты, этиловый эфир пропионипуксусной кислоты, этиловый эфир бутирилуксусной кислоты, этиловый эфир изобутирипуксусной кислоты.В формуле 111Я - предпочтительно водород ппи неразветвенный ипи разветвленный алкидьный или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в частности до 3 атомов углерода.Применяемые в предлагаемэл способеамины формулы Ш уже известны. В качест.ве примеров можно назвать аммиак, метилалин, этидамин, пропидамин, бутипамин, изопропиламин, изобутидамин, адпиламин.В формуле 1 УА - предпочтительно кислород, сера илиЯН,В - предпочтительно радикалСООК гдеу- апкильный радикал с числом атомовуглерода 1-4, в частности с одним или%двумя атомами углерода, или радикал1 11 Ягде Р и М - водород иди алкид с чйслом атомов углерода 1-4 или же вместе11 11с атомом азота Р и й образуют гетероцикдическое кольцо,Я - предпочтительно водород, один илидва одинаковых заместителя, взятых изгруппы алкил, алокси, нитро, ацилалино, нитрил, диалкиламино, амино иди галоген (фтор, бром ипи хлор), причем алкнпьные или алкоксирадикапы содержат 1-4 атомов углер ода.В качестве примеров бензадьдегидов можно н. зват " ттпнп 1 щ эфир3 иди 4-формилфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 3-метокси-формипфеноксиуксусной кислоты, метиповый эфир 2-, 3- ндц 4-формилфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- иди 4 рормилфенокси-лас:яной кислоты, бутидовый эфир 2-ннтр:1-4 510997формилфеноксиуксусной кислоты, 2--диэтиламино-н-пропокси) бензальдегид, 4-( - дипропиламино- Д -оксипропокси) бензальдегид, метиловый эфир 3-фэрмилфеноксипрэпинэвой кислоты, 2-(-метиламинопропиламино) бензальдегид, изопропиловый эфир 2-, 3-или 4-формил- феноксиуксусной кислоты, прэпилэвый эфир 3-формилфеноксиуксусной кислоты, трет, бутиловый эфир 4 -формилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый р эфир 2-метокси-формилфеноксиуксуснэй кислоты, аллиловый эфир 2 формил-метоксифеноксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир 2 - формил-изопропилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 3-нитро 4-формилфеноксиуксусной кислоты метиловый эфир 2-фэрмил 4-хлэрфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил,6-дихлорфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-формил-нитрофеноксиуксусной 20 кислоты, аллиловый эфир 2-формил-бромфенэксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2- формил 4-аминофеноксиуксуснэй кислоты, этиловый эфир 2-формил-ацетаминофенэксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-, 3 М или 4-формилфенэкси "сС -пропиэнэвой кислоты, метиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизэмаслянэй кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4- формилфеноксиизэмасляной кислэты, пропиловый эфир 2-, 3- илиЗО 4-формилфепоксицзэмаслянэй кислоты, этиловый эфир 3-метокси-формилфеноксиизэмасляной кислоты метиловнй эфир 3-фэрмил-нитрофеноксиизомасляной кислоты.35В качестве разбавителя применяют водуи все инертные органические растворители.Предпочтительнэ применяют спирты такие,как этанол, метанэл, изэпрэпанэл, прэстыеэфиры, такие как диэксан, диэтиловый эфир, щледяную уксусную кислоту, диметилфэрмамид,диметилсульфоксид, ацетонитрил или пирцдин,Температуры реакций могут колебатьсяв щирокэм диапазоне. Обычно работают при20-150 С, предпочтцтельнэ при температуре кипения растворителя.Ресниц мэжнэ проводить как при нормальном, так и при повышенном давлении.Обычно работают при нормальном давлении.При проведении реакции пэ предлагаемому способу реагенты берут прцмернэ в эквимолярных количествах. Амин или его сольцелесообразно применяют с избыткэм 1-2молей,П р и м е р 1. Дцэтилэвый эфир 2,6- 55диметил- 14 ( р -диэтиламинээтэкси) фенил -1, 4-дигцдрэпцридин, 5-дик арбэнэвэйкислоты,Раствор 22 г 2-(- дцэтпламцнээтэко60си) бензальдегид (т.кцп. Л 31 С) 28 см этилового эфира ацетоуксусной кислоты и1 1 смконцентрцрэваннэго раствора аммиака в 40 см спирта в течение 5 ч на 3гревают до кипения. Пэсле упаривания поолучают белые кристаллы с т.пл. 79-81 С,Выход. 75% теории.П р и м е р 2. Диэтиловый эфир 2,6 диметил-.4 - 14-( /Ъ -диэтиламиноэтокси)фенил ) -1,4-дигидропиридин,5-дцкарбочэвэй кислэты.После шестичасового нагрева раствора10 г 4-( р -диэтиламинээтэкси) бено , 3зальдегида (т. кип. 128 С), 12 см этилоэвого эфира ацетоуксусной кислоты и 5 смаммиака с обратным холодильником реакциэнную смесь упаривают и эстаток, который в результате прэдолжительногэ стояниязастывает с получением белых кристаллов,перекри сталлизэ вывают., оКристаллы имеют т. пл, 101-103 С (петрэлейный эфир), Выход 70% теории.Применяя изопропцлэвый эфир ацетоуксусной кислоты аналогичным образом получаютдиизопрэпцлэвый эфир -,6-диметил- 4- гдиэтиламиноэтэкси) фени.-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т, пл,113-115 С (лигрэцн ыетролейный эфир).Вы"од 7 5%П р и м е р 3. Диметиловый эфир 2,6,циметил-( 2 -метоксцкарбэнилметоксифенил)-1,4-дигидрэпиридип,5-дцкарбонэвойкислоты,После многочасового нагрева дэ 100 С10 г метиловэгэ эфира 2-формцлфеноксиук,Ъсусной кислоты, 5 г ацетата и 15 см метцлового эулра в 30 см пиридина подают,мв ледяную вэду. Получают бежевые крис-.таллы с т,пл, 153-155 С.Выход 65% теории.П р и м е р 4, Диэтцлэвый эфир 2,6,1диметил-( 2-из эпр эпэксикарбонилмет оксифенил ) - 1, 4-дигцдр энирцдин, 5-дикарбонов о й кислоты . После многэчасовэгэ нагрева до 100 С раствора 1 1 г цзэпропилэвэгэ эфира 2-формилфеноксиуксуснэй кислоты, 14 см этиловэ3 го эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г ацетата в 40 см пиридина реакциэнную смесь подают в вэду и растворяют в простом эфире. Получают масло. Выход 90%.а/ Применяя прэпилэвый эфир 2-формилфеноксиуксуспой кислоты аналогичным оЬ- разом пэлучакт дипрэпцловый эфир 2,6-диметил( 2 -пропэксикарбэнилметэксифенил)-1,4- дигцдрэпирцдин5-дцкарбоновой киолоты (масло).71,4-игидропиридин,5-дикарбэнэвой кисло,ты;После пятичасового нагрева приблизительно до 100 С 10,4 г этилового эфира 2-форомилфенолуксусной кислоты, 14 см метилоЭ вого эфира ацетуксусной кислоты и 5 г ацетата аммония в 30 смЭ пиридина реакционную смесь подают в воду, оставляют стоять на ночь и отсасывают, Получают белыеокристаллы с т. пл. 146 С(простой эФир), 10 Выход 75%.П р и м е р 6. Диязопропиловый эфир12,6-диметил-( 2-етоксикарбонилметэксифенил)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, 10,4 г этилового эфира 2-фор-ф милфеноксиуксусной кислоты, 16 см ацеЯ е тата аммония 1 в 30 см пиридина нагревают до 90-100 С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду, растворяют в простом эфире и после промывки и сушки простойэфир упаривают, Получают масло, Выход 90%.П р и м е р 7. Диэтиловый эфир 2,6- диметил-( 3-етоксикарбонилметоксифенил)-1 Яф -1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоть 10,4 г этилового эфира 3-формилфеноксиуксусной кислоты, 14 см этилового эфира",ацетоуксусной кислоты и 5 г ацетата аммония в 30 см пиридина нагревают"фу ЗО до 100 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду и растворяют в простом эфире. 11 олучакт желтые кристаллыос т, пл, 108 С (спирт/т;ростэй эфир). Выход 90%,П р и м е р 8. Диэтиловый эфир 1,2,6Ф-триметил-( 3-метокси-этоксикарбонилметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,5- дикарбоновой кис,оты.После двухчасового нагрева до 90-100 оС 40Ъ , 12 г этилового эфира 3-метокси-фэрмилЪ феноксиуксусной кислоты, 15 см этилового ,эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г гидрохлорида метиламина в 30 см пиридина подают в воду и отсасывают, Получают желтые кристаллы с т, пл, 84-85 эС, Выхэд 73%,П р и м ер 9. Диметиловый эфир 1,2, 6-триметил-(4 -этоксикарбэнил-проц оксифенкл)- 1,4 дигкдропиркдин,5-дккарбоновой кислоты.Раствор 24 г этилового эфира 4-кормил- ос-фенэксиизэмаслянэй кислоты, 25 смЭ метилэвого эфира ацетоуксусной кислоты и и 8 г хлоргидрата метиламина в 60 см 55Эо пиридина ьыдержквают прил 100 С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду и выпавший осадок отсасывают. Получают 20 г желтых кристаллов с т. пл.94 С (спирт). Выход 56%. 60 П р и м е р 10. Диэтиловый эфир , 2,6-триметил- ( 4 -этоксикарбонил-пр оп оксифенил)- ;1,4-пигидрэпиридин,5 дккарбоновэй кислоты,После нагревания в течение 4 ч до 90 о100 С 8 г этилового эфира 4-формил(- Ь-феноксиизомасляной кислоты, 10 см этилового эфира ацетоуксусной кисло,ы и 3 гхлоргидрата метиламина в 30 см пиридина реакционную смесь выливают в водуи выпавший осадок отсасывают. Получаютокристаллы (лигроин) с т. пл. 88 С. Выход 60%,П р и м е р 11. Диметиловый эфир2,6-диметил 4-(3 -этоксикарбонил-метокФси-метоксифенил) -1,4-дигидропиридин 3,5-дикарбэнэвэй кислоты.Раствор 12 г этилового эфира 4-меток-.Ьси-формилфеноксрксуснэй кислоты, 14 смметиловсФ о эфира ацетоуксусной кислотыЪ5и з г ацетата аммония в 30 см пкридинаонагревают дэ 90-100 С в течение 6 ч изаем реакционную смесь выливают в воду.Получают ярко-желтые кристаллы с т, пл.170 С (спирт), Выход 68%. Применяя этиловый эфир ацетоуксуснойкислоты аналогичным образом получают диэтиловый эфир 2,6-диметил-(З-этоксикарбо 1нилметокси-метоксифенил) -1,4-дигидропиркдин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.114 С. Выход 58%.П р и м е р 12, Диметиловый эфир 2,6 диметил-( 3 -метокси-этэксикарбэнилметэксифенил)-1,4-дигидропиридин-З, 5-дикарбоновой кислоты,12 г этилового эфира 3-метокси-формилфеноксиуксуснэй кислоты, 14 см метиЭловэго эфира ацетоуксусной кислоты и 5 гхлэрида аммония в 30 смф пиридина нагреовают до 90-100 С в течение 4 ч. Затемреакционную смесь выливают в воду, Полуочают желтые кристаллы с т. пл, 172-174 С(метанол). Выход 90%.Применяя этиловый эфир ацетоуксуснойкислоты аналогичным образом получаютдиэтиловый эфир 2,6-диметил-(3 -этоксикарбэнилметэксифенкл) -1,4-гидропиридин 3,5-дикарбэновой кислоты с т, пл. 107 С,Выход 62 %.П р и м е р 13, диэтилэвый эфир 2,6- 1.диметил-(2 -этоксикарбонилметокси-нитр эфенил) -1, 4-дигкдр эпирндин-З, 5-дигкдрэкарбоновой кислоты,12,5 г этилового эфира 2-фэрмил-нитрофенэксиуксусной кислоты, 14 см этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 г ацетата аммония в 50 см пиридина нагреваютоприблизительно до 100 С в течение полутора часэв, реакционную смесь после чего вы,Л",11 Д 1,.де-С 11./11 ." ОС где ЯЫЕ ЗНЯЧЕ Ц елевэгэ прэвиде сали 11 Е, В 1Е1 Э ГЕДЮ,ЕЬ цдКг В вэбхн Езветцымц при де от у.азан- ,1 ВЬЕ ЕЛЕННЕМ ГГЕЛЕЧЫй 1 ЛЦ Клц ненасдпее.водород, норазг де и вцд й, Е 1 а ЬЕ 11 Ц 11 Г., й ЕКИй Ге.щГКЛ 1 р аз Вет глен ый ялцфат ад и:11 751 535 11 И 1 л, Г 1 рэектнян ливают в воду. Получают желтые кристаллыс т, пл. 175 эС (спирт), Выход 65%,Применяя метилэвый эфир ацетэуксусной кислоты аналэгичным образом получаютциметиловый эфир 2,6-диметил-(2 -этэксикарбонилметэкси-нитрэфееил)-1,4-дигКдропиидин,5-дикарбоновой кислоты с т, пл.185 С (спирт), Выхэд 70 %.Применяя изопропиловый эФир ацетэуксусной кислоты аналогичным образом полу Очают диизопрэпилэвый эфир 2,6-диметил( 2 этоксикарбэнилдетэксц- -нитрофенил)1,4-дигидрэпцридин,5-дикарбоновэй кислоты,5-дцкарбэнэвой кислоты с т, пл.24 оС Выхэд 45 %, 5П р и м е р 1.4. Диэтилэвый зфцр 2,6-диметил-(2 - этэксцкарбэнплметэксц бр омфен цл ) - 1, 4-дигицр эпиридцц, 5-дикарбоновэй кислоты.Пэсле четьрехчасэвэгэ нагревания 1 Я г Мэтилового эфира 2-фееил-брэдфееэксиуксусной кислоты, 18 см этелэвогФ эфиразацетоуксусной кислэты и Я г ацетята аммония в 50 см пиркдина реакциэннуюсмесь пэдяеот в вэду, Получают зэлэтистэжелтые кристаллы с т, пл. 153-54-С(спирт), Бьгэд 60 %,П р и м е р 1 5.нети 1 эве 111 эфр 1-ибутил,6-диметцл-( -зтоксикарсэчп 1 л-:детэкси-,этр эфе 1 ил)-1,4-дигцдрэпцрицин-3,5-дцкарбээвэй кислоть.12,7 г этцлэгеэго эфира 2-фордил-:ецтрофенэксиукуснэе кислоты, 14 д 1 зтцлэвэгэ эфира ацетэуксуснэй кислэть и э с:Ьн-бутиламцн.; в 40 см д 1 этгГо.;а:,.:."р:.н т Р.Едо кипения В теение ночи и нэс.те 1 родэл. - : ЖИТЕХЫог"Э ЭХЛОГЧЕ:ЕГЯ Г:ЭЛ 1 Э . Ж: Ткристаллы с т. 1 л, ЯЯ:.,ОэС Формула цзэбрете; ия Спэсэб получения 1.,4-дигидрэгИрцдц;:эвобшей формулы Т фе 111 я:1 1111 "111 тецт", г, Уесгэрэд 1 и- эдина кэВы це н 111 злечеь и 1 з1 ачаеот Вэдэр 1 д теразветвлецне й цлц разВЕТВЛЕННЬЬй ВЛКИЛЬНЕПЕ рсдцна.1; зЯ е 1 3 - эдццакэвы елц различнье и обозначают неразветвленный илц разветвленный углеводородный радикал илп неразветвленный,цлц разВетВленный цлц циклический ялкэксц или алф кенэксирадикал, который может быть заме ще однэй .ли двумя гцдрэксцльными груг; нами и/или в цепи прерван эдним или двумя атомами кислэрода;Л - кислэрэд, сера цлц 1 д Н;Г 1В - радикал СОО г,1где ц эзГ.а:Г.-ет нерхзвет 7 юепцьй или эазве- влонцй,-:1 нл 11 счй рядцьал ил ради,1К:.ГЛ ЯЙ 11 , 1где Я ц е - -; э д ээ .1 цлц нер аз ,, влецая алк 11,11.1 ля го; ня;тлц Д сГГГ цц вместе с атсдеод." а:эта обвяв"кт гетероццклц;еское кон но, к;, горо 1;.,оет бы- прервано Ие эдц. Готс 1:эятомэм таким ак-, ц "ц Г 11 дц е 11 11и и 11, аУкцл Е,. , - ; Ц ЕЦ ЭЕ 1 ЛИ Э 111 ЦЛЦ Дпа ЭДЕЕаКЭ"щ 1 ЕГЦ 1,.И Г.,;.ГГЬ . 1 Г ЕЛЯГ ЗЗЯУХ ИЗ1 д-,нь а;1 кц л а;э 1. си, 11, тра. ядГлагцн о амина, НПГГЕГЛ ЦН Гад 111 т Я 1 1 4,С ОЕЕЕ Г,;,11 ,1 Ц 1, С Я 1 ем чтэ цье ч:стц еф; и:;цц;Гжро 111 кисло- ты форду,ь Х 1