Способ получения 18-метиленстероидов

3гают 18-онсостероиды с реащионноспособньми метиленФосФоранами,например с метилентриарилФосФоранами и.в первую очередь, с мотилентриФенилФосфоранами Приэтом соблюдают принятые дляреакции по. Виттигу условия реакциии применяют обычные растворители.Присутствующие в исходных 18-оксостероидах оксогруппы должны бытьзащищены, например кетализированынизшим алиФатическим двухвалентным спиртом.Защищенными оксигруппами йвляются, например, зтери 4 ицированные в йростой или сложнй эФиронсигруппы, причем зтериФицированы они могут быть органичеснймикарбоновыми кислотами алифатического, алицикличесного, ароматического или гетероциклическогоряда, в особенности содержащими1-18 углеродных атомов.Простые зФиры образуются спомощью спиртов, содержащих 1-8углеродных атомов напримернизших алиФатичесйих алнанолов,таких нак зтиловый спирт, или отаралиФатических спиртов,йапримербензилового спирта, или от гетероцикличесних спиртов, напримерА. -тетрагидропирайола или ФураБола,В полученных по предлагаемо- мму способу соединениях зтерифицированав в сложный з 4 ир оксигруппы можно омылить щелочнымомылением или же восстановительно,например, комплексща гидридом юлегкого металла, в то времязтериФицированайе в простой зФиронсигруппы и кетализированкяеонсигруппы могут быть расщепленыв соответствующие свободные Функциональные группы, предпочтительно кислым гидролизом общеизвестным образом, Свободные оксигруппмпри желании можно зтериФицироватьв сложный зФир, например обработкой реакционноспособными Функциональными производными упомянутыхнарбоновых нислот. ЭтериФинацию всложный НФир можно провести .общеизвестными методами, напримерв присутствии третичного основания, например пиридина, при комнатной или при повышенной температуре. Для зтериФикации в простойзФир гидроксильных групп употребляют, например, алкилгалогенидыили -, сульФаты. Простые тетрагидропираниловые зФиры можно получать 08гиз дигидронропана в присутствии ФосФоронсихлорида.Пример 1. К перемешиваемой, под азотом суспензии Ф,О г триФенилметилФосФонийбромида в 60 щ зФира прибавляют 2,0 г ЗсЯ-.ной суспензии н-бутиллития-параФина Оставляют стоять полтора часа при комнатной температуре и затем прибавляют по каплиМ н перемешиваемой реакционной смеси раствор 1,0 Д -3,3,20,20бисз тилендионси-оксопрегнана /т.пл.174-176 оЩ/ в 20 мл тетрагидроФурана и кипятят еще 20 ч с обратным холодильником. Охлаж-денную смесь разбавляют зФиром, отФильтровывают от нерастворимйх частиц, промывают охлажденной льдом одой, сушат и париают в вакууме водоструйного насоса. Остаток растворяют в 30 мл ацетона, прибавляют 100 мг и-толуольсульфовой кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 5 ч. Затем разбавляют водой, и водн суспензию зкстрагируат трижды смесью зтиленхлорида- простого эфира /1:Ф/. Из промытых до неитрального состояния насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и высушенных органических экстрактов получают после выпаривания В Вакууме получаемом с помощью водоструйного насоса, 79 О мг сырого продукта, из которого, в свою. ачередь, получают хроматограФией на безводном силинагеле /смесями толуола-уксусного з 4 ира/ и последующей кристаллизацией упаренных элюатов с тонкослойныххроматограмм, из метиленхлорида-петролейного зФира, 450 мг чистого 18-метиленйрогестерона, т.пл. 193-196 оС.Пример 2. К перемешиваемой под азотом суспензии 2,0 г триФенилметилФосФонийбромйда в 3 мл заира прибавляют 1,0 г 3-ной суспензии н-бутиллйтия-параФина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем прибавляют по каплям раствор 500 мг5/10/= 3,3, 20 20 = бисзтилендиокси- оксонорпрегнена в 15 мл тетрагидроФурана и кипятят в течение 18 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор разбавляют зФиром, отФыльтровывают от нерастворимых частиц, Фильтрат промывают охлажденной льдом водой,5сушат ивыпаривают в вакууме водоструйиого насоса. Аморфный . остаток растворяют в 15 мл ацетона, прибавляют 60 мг и-толуолсульфокислоты и оставляют стоять в течение 18 ч при комнатной тем, пературе. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду и водную суспензию экстрагируют трижды хлористым метилеиом. Промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водоф до нейтрального состояния и высушивают экстракты хлористого метилена, из которых получают после выпаривания в вакуме водоструйного насоса и последую. щей хроматографии сырого продукта на силикагеле и кристаллизации из метиленхлорида - зфира чистый 18-ме илен-норпрогестерон, имеюл+ 23 /с 1,00/еПример 3. Аналогично описанному в примере 1 способу 1,5 г Зф = бензоилокси=17=17 - зтилендиокси-оксо- Х - андростана в 30 мл тетрагидрофурана подвергают реакции обмена с реактивом Виттига приготовленным из 6,0 г трифенилметилфосфонийбромида в 100 мл эфира и 3,0 г 32-ной суспензии 450408н=бутиллития-парафина, ПолученныйЗ.Ф -бензоилокси,17=зтилендиокс 18-метилен- Г-андростанподвергают прямо без очистки гидро-,лизу в продолжение 15 мин. на водяной бане ббпр-ной уксусной кислотой.После обычной переработки получают сырой ,д -бензоилоксиоксо-метилен-д. -андростан.Соединение при хроматографированиив тонком слое оказывается практически однородньщ .Это соединение в инфракрасномспектре имеет сильную нерасщеплен 15 ную полосу при 575 мк /в ультрафиолетовой области нет селективного поглощения/ и его можно употреблять прямо для дальнейших реакцийобмена.20 ПРЕЗРЕЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯСпособ получения 18-метиленстероидов, о т л и ч а ю щ и й -ся тем, что 18-оксостероиды подвергают взаимодействию с метиленфос 25 форанами, с выделением целевогопродукта в свободном виде или переводом временно защищенных оксо-илиоксигрупп в свободные группы илизтерификацией свободных гидроксильных групп известными приемами.Тнрдвс. Ь Подписное Изд. М )1 Заказ ЯЬЦ 1 И 1 ПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретешш и открытий Москва, 11 ЗОЭ 5, Раушская наб., 4 Предприятие Патентэ, Москва, Г 59, Бережковская наб., 24 Составитель Ц, ПаотуХОВаРедактор техред Н (ЕНЕНа корректор 10 еЛОСЕВ 6л. Емельянова