Способ получения -талометилозидов

(и) 448643 ОП ИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических(33) ФРГОпубликова Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретенийи открытий 53) УДК 547.918.07(088.8) 30,10,74. Бюллетень4 Дата опубликования описания 20.01.76 2) Авторы изобретен Иностранцы Йоахим Хейдер, Вольфганг Эберлей-т ом ометис 0ОАс. ОА де На 1 лор или бром,цильный радикал,Изобретение относится к способу новых гликозидов - а.-талометил да карденолида или буфадиенолид ющих высокой физиологической ак Известен способ получения глико имодействием соответствующего аг ацетобромсахаром с последующим лированием. Этим способом ния - а-таломет или буфадиенолида ными свойствами,Предлагается способ получения а тилозидов формулы получения а. лозидов формулыполучены новые соединеилозиды ряда карденолида , обладающие весьма ценгде КК К, - атом водорода или низшие цильные радикалы;К 4 - метильная, формильная или оксимеиленовая группа;К 5 - карденолидный радикал, причем, ес ли К 4 обозначает формильную или оксиметиленовую группу, то радикалы К, - К, не атомы водорода, или буфадиенолидный радикал;К 6 - водород;Кт - оксигруппа или водород, если К 5 представляет собой карденолидный радикал, или К 7 вместе с К 6 обозначает двойную связь, заключающийся в том, что гении общей фор- мулы Вгде К 5, К 6, Кт имеют указанные значения и К 4 - метильная или формильная группа, подвергают реакции с триацил-а.-талометилозилгалогенидом общей формулы1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 и, если радикал Ас имеет значения, отличныеот значений радикалов Йь Кь Кз, то их отщепляот или ацилируют соединение со свободными оксигруппами и выделяют целевой продуктизьестными приемами.Реакцию ооменного разложения проводятпредпочтительно в растворителе, напримерэтиленхлориде или бензоле, и в присутствиисоли или окиси тяжелого металла, напримерокиси сереора, карооната серебра или цианида ртути , при температурах выше температуры кипения применяемого растворителяили в присутствии третичного органическогооснования, такого как пиридин или 2,6-лутидин, предпочтительно при О - 50 С. В качестверастворителя можно применять и избытокприменяемого основания, Последующее отщепление ацильных радикалов от соединенийформулы (1) предпочтительно проводят гидролитически, например, в присутствии кислоты или основания и при температурах не выше температуры кипения применяемого растворителя, например при 100 С.1 олученное соединение общей формулы 1,в котором К - К, представляют собой атомыводорода, можно опять ацилировать предпочтительно при комнатной температуре или приохлаждении соответствующим ангидридомили галогенидом кислоты в пиридине или соответствующей карбоновой кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида,Исходные генины общей формулы (11) известны,1 рименяемый в качестве исходного вещества галогенид триацил-а-Ь-талометилозила общей формулы (П 1) получают из соответствующей тетраацил-а-талометилозы путем реакции обменного разложения хлористым водородом или бромистым водородом в ледянойуксусной кислоте.1 р и м е р 1. Зр-а-Ь-талометилозидр,14 рдиокси-оксо-кард(22) -енолид.(1 ммоль) трибензоил-сс-Ь-талометилозилбромида, растворенного в 2 мл этиленхлорида, и0,26 г ( ммоль) цианида ртути (11) 3 часперемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре, По окончании реакции(устанавливают при помощи тонкослойнойхроматографии) смесь промывают 3/о-нымраствором бикарбоната натрия, органическуюразу сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха в вакууме.1 олученное производное трибензоил-З-а-ЬталометилозилР,14 р - дигидрокси- оксокард(22)-енолида имеет значение И 0,5: ).В, Полученное производное трибензоиларастворяют в 50 мл метанола, к нему прибавляют 5 мл 10 "/о-ного водного раствора карбоната калия и омыляют при комнатной температуре. После нейтрализации 2 н. уксуснойкислотой реакционную смесь сгущают досуха в вакууме, а остаток очищают путем хроматографирования на колонке силикагеля (0,2 - 0,5 мм) смесью хлороформа и метанола 9: 1.Выход О,ч г (5 "/Отеории); т. пл, 247 - 245 С; К 0,4 (КОНГ; .М: метилэтилкетон).1 р и м е р 2. Зр-а- -талометилозил-окси-кард(22) -енолид.0,19 г (0,5 ммоль) дигитоксигенина, 0,54 г ( ммоль) трибензоил-а-Ь-талометилозилбромида и 0,26 г (1 ммоль) цианида ртути (11) подвергают взаимодействию аналогично примеру .Выход 0,12 г (56/О теории); т, пл. 235 - 237 С, К О, 5 (КОНГ; смесь метилэтилкетона и ксилола 5: 2).1 р и м с р 3. 3-а-Ь-талометилозилф-окси-Э-оксо-оуфа,0,22-триенолид,0,2 г (0,5 ммоль) сциллиглаукозидина, 0,54 г (1 ммоль) трибензоил-а-талометилозилбромида и 0,26 г (1 ммоль) цианида ртути 1 подвергают взаимодействию аналогично примеру 1.Выход 0,14 г (52 О/о теории); т. пл. 120 - 130"С (вещество аморфно); К О,5 (КИ; смесь метилэтилкетона и ксилола 5: 2).11 р и м е р 4. З-а-Ь-талометилозил(-окси-буфа,20,22-триенолид,О,9 г (0,5 ммоль) сцилларенина А, 0,54 г ( ммоль) трибензоил-а-Ь-талометилозилбромида и 0,26 г (1 ммоль) цианида ртути (11) подвергают взаимодействию аналогично примеру 1,Выход 0,13 г (49 О/О теории); т. пл. 200 - 205 С; К 0,5 (К 6 НГ; смесь уксусного эфира и этанола 95: 5) . П р и м е р 5, Зр-(2,3,4-триацетил-а-Ь-талометилозил) -5 Р,14 р-диокси- оксо-кард- (22) -енолид.к-Строфантидина и триацетил-к-Ь-талометилозилбромида подвергают взаимодействию аналогично примеру 1. Т. пл, 142 - 145 С (вещество аморфно); К 0,6 (КИНГ; 1.М; смесь метилэтилкетона и ксилола 5: 2).П р и м е р 6. Зр-(2,3,4-трипроционил-сс-Ь- талометилозил) -5 Р,14 Д-диокси - 19-оксо-кард (22) -енолид.11 ри 0-С к 0,75 г (1,3 ммоль) ЗД-а-Ь-талометилозилД,14 р-диокси - 19-оксо-кард -20(22)- енолида, растворенного в 10 мл пиридина прибавляют 2 мл ангидрида пропионовой кислоты. По окончании реакции (устанавливают тонкослойной хроматографией) температура реакции повышается до комнатной. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и два раза экстрагируют хлороформом, Объединенные экстракты промывают до нейтральной среды, а после сушки на сульфатом натрия сгущают их досуха в вакууме.Выход 0,91 г (94 О/О теории); т. пл. 120 - 130 С (вещество аморфно); И 0,7 (КбНР;1.М; смесь метилэтилкетона и ксилола 5: 2); ц 1 = - 29,9 (с = 1; хлороформ).П р и м е р 7. 311- (2,3,4-трибутирил-и-Ь-та(22) -енолид.0,75 г (1,3 ммоль) Зр-а.-талометилозилр,14 Р-диокси-оксо-кард(22) -енолида и 2 млангидрида масляной кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 5.Выход 0,9 г (87% теории); т. пл. 115 - 120 С(вещество аморфное); К 1 0,7 (КАНЕ; 1.М;смесь метилэтилкетона и ксилола 5: 2);сс = - 22,1 (с = 1; хлороформ). 10П р и м е р 8. Зр-(2,3,4-триацетил-а.-талометилозил) -14 р-окси-кард(22) -енолид.0,52 г (1 ммоль) Зр-а.-талометилозилрокси-кард(22)-енолида и 8 мл ацетангидрида подвергают взаимодействию аналогично 15примеру 5,Выход 0,5 г (78% теории); т. пл. 275 - 278 С(из ацетона и простого эфира) К 1 0,4 (1 ЖНР;1.М; смесь метилэтилкетона и ксилола 1: 1).Пример 9. Зр- (2,3,4-трипропионил-а.- 20талометилозил) -14 р-окси - кард(22) -енолид.0,52 г (1 ммоль) Зр-сс.-талометилозилРокси-кард(22)-енолида и 2 мл ангидридапропионовой кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 5. 25Выход 0,49 г (71% теории); т. пл, 201 -204"С (из простого эфира и и-гексана); К 1 0,7(КАНЕ; 1.М; смесь метилэтилкетона и ксилола 1: 1); а = - 39,5 (с = 1; хлороформ).Г 1 р и м е р 10, Зр-(2,3,4-трибутирил-а.талометилозил) -14 р-окси- кард(22) -енолид.0,52 г (1 ммоль) Зр-к.-талометилозилрокси-кард(22) -енолида и 2 мл ангидридамасляной кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 5.Выход 0,38 г (52% теории); т, пл. 70 - 80 С(вещество аморфное); К 1 0,7 (КОНЕ; 1.М;смесь метилэтилкетона и ксилола 1: 1).П р и м е р 1. Зр- (2,3,4-триацетил-сс.-та; ометилозил) -14 Р-окси - 19-оксо-буфа,20,22 триеполид.0,13 г (0,79 ммоль) Зр-а-талометилозил 14 р-окси - 19-оксо-буфа,20,22-триенолида и2 мл ацетангидрида подвергают взаимодейст 45вию аналогично примеру 5.Выход 0,42 г (79% теории); т. пл. 230 -245 С; К 1 0,55 (КОНГ; 1.М; смесь метилэтилкетопа и ксилола 5: 2).П р и м е р 12. Зр- (2,3,4-триацетил-к.-та 50лометилозил) -14 р - окси-буфа,20,22 - триенолид,0,7 г (1,32 ммоль) Зр-а.-талометилозил 14 Р-окси - буфа,20,22- триенолида и 7 млацетангидрида подвергают взаимодействиюаналогично примеру 5.Выход 0,83 г (9 б% теории); т, пл, 135 -139 С; аО = - 72" (с = 0,99; хлороформ);К 1 О,б (КС 1 Н 1; 1.М; уксусный эфир), П р ед м ет изобретения Способ получения а.-талометилозидов общей формулы 011, (,где К К 2, К- - водород или низшие ацильпые радикалы,К - метильная, формильная или оксиметиленовая группа,Кс - карденолидный радикал, причем, если К: Означает формильную или оксимсти. леповую группу, то радикалы К - К, не атомы водорода, или буфадиенолидный радикал;К - водород;К, - оксигруппа или водород, если Кь представляет собой карденолидный радикал, или К, вместе с К, обозначает двойную связь, отличающийся тем, что гении общей формулы где К;, К и К;: имеют указанныеЯ, - мстильная или формильнаяподвергают реакции обменного ратриацпл-ю.-талометилозплгалогенщей фор, лы значения и группа, зложения с идом обс, ОАС где На - хлор или бром; Ас - ацильный радика адикал Лс имеет значения, отличные ий радикалов Кь К 2, Кз, то их Отили ацплируют соединение со свооксигруппами и выделяют целевой звестными приемами. и, если от значе щепляют бодными продукт