Способ получения стероидов прегнанового ряда

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕ НТУ пц 448642 Союз Советских СоциалистическихРеслублик 1 Зависимый от пате М. Кл, С 07 с 169/34 2) Заявлено 09,08.71 (21) 1694922/2 2) Приоритет 10.08.70 (31) 626633) СШАпубликовано 30.10.74, Бюллетень40 Государстееииый комитет Совета Министров СССР(53) 7,689,6,0788.8) оо делам иэабретеиий и открытийДата опубликования описания 02.09.75) Авторы изобретения Иностранцы берт Виктор Кумб(71) Заявитель остранная фирмСандос АГ(Швейцария) ЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯ 54) СПОСО1 руппа с 1 - 19 атомами ая алкильная группа 1 ию соединения общей относится к способу получения ов прегнанового ряда, содержажении метильную группу, предобой сложные эфиры по 17 а-окгнанов и обладающих высокой ой активностью.особ получения сложных эфиров лючающийся во взаимодействии его оксистероида с ангидридом дридом кислоты в присутствии где Я 1 - алкильнаяглерода;Яэ - прямолине1 - 3 атомами углероодвергая взаимодейсор мулы ин с 5 п ф=0- 0 Н д 1 емом способе испол ия этерификации пр гнановым стероидам ны новые соединени и сложные эфиры п дов прегнанового ряд изиологической акти аемому способу полу нанового ряда общ ьзуется изименительно . Таким обя, представо 17 а-оксиа, обладаювностью. чают новые ей формулы(, - К 1 (1 т укавестными пр Ф0 Изобретение новых стероид щих в 9 а-поло ставляющих с сигруппе пре физиологическ Известен сп стероидов, зак соответствующ или хлоранги пиридина. В предлага вестная реакц к 9 а-метилпре разом получе ляющие собо группе стерои щие ценной ф По предлаг стероиды прег15 где Кэ имеет указанное значени с соединениями формулы,группа формулы Я - С - Озанное значение).Целевой продукт выделяюемами,Соединения формулы (1 б) подвергают взаимодействию с соединениями формулы (П) в инертном органическом растворителе, например в бензоле, или в избытке жидких соединений формулы (П) . Для связывания кислоты, освобождающейся в течение реакции, можно использовать, например, пиридин. Температура реакции некритическая от - 10 до 70 С. Реакцию проводят преимущественно в присутствии сильнокислого катализатора, например и-толуолсульфокислоты или надхлорной кислоты. Если в качестве соединений формулыприменяют карбоновую кислоту, то предпочтительно в качестве катализатора использовать ангидрид трифторуксусной кислоты. Если получают соединения формулы , где К, - метильная группа, то в качестве соединения формулы (1) применяют ангидрид уксусной кислоты.П р и м е р 1. 1 Уа-Ацетокси а-метил- норпрегн-ен,20-дион.А. 17-Этилендиокси - 11 р-окси-метоксиэстр а,3,5/10/-три енСмесь 15 г 17-этилендиоксиэстра,3,5/10/- триен-11-диола, 30 г безводного карбоната калия, 75 мл метанола и 60 мл метилйодида в течение 3 час нагревают с обратным холодильником при кипении и перемешивании, Затем смесь охлаждают и разбавляют 200 мл воды, Метанол и метилйодид удаляют путем перегонки под уменьшенным давлением и водный остаток два раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия. Госле удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом 17 - этилендиокси-окси-метоксиэстра,3, 5/10/-триен плавится при 125 - 12 бС.Б. 17-Этилендиокси-З-метоксиэстра,3,5/10/- триен-онК перемешиваемому раствору 5,13 г 17-этилендиоксир - окси-метокси-эстра,3,5/10/- триена в смеси 25 мл диметилсульфоксида и 25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и 9,3 г М,Х-дициклогексилкарбодиимида, Затем смесь охлаждают и прибавляют 1,5 мл дихлоруксусной кислоты. Смесь в течение 1,5 час перемешивают при комнатной температуре, Затем смесь разбавляют прибавлением по капле 50 мл эфира и раствора 4 г щавелевой кислоты в 10 мл метанола. Полученную суспензию в течение 40 мин перемешивают при комнатной температуре и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха и полученный остаток распределяют между хлористым метиленом и 10 "/-ным водным раствором бикарбоната натрия, Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на колонне силикагеля, причем в качестве элюента применяют хлороформ, к которому прибавляют различные количества метанола. 5 о г 20г 30 35 4 О 45 50 55 60 65 4Фракции, полученные путем элюирования хлороформом, который содержит 5/, метанола, объединяют и выпаривают досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси гексана с эфиром (1: 1). Полученный та. ким образом 17-этилендиокси-метоксиэстра- ,3,5/10/-триен-он плавится при 122 - 123"С,В, 17-Этилендиокси-метоксия-метилэстр а,3,5/10/-триен-он.К перемешиваемому в ледяной бане охлажденному раствору 10,5 г 17-этилендиокси- метоксиэстр а,3,о/1 О, -триен -она в 300 мл метилйодида прибавляют в течение 10 мин в атмосфере азота 120 мл 1,1 М раствора третбутокиси калия в трет-бутиловом спирте. Затем доводят температуру до комнатной, перемешивают смесь 18 час, а затем ее выливают в 500 мл воды и два раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают масло, которое перекристаллизовывают из эфира, Полученный таким образом 17-этилендиокси-метоксик-метилэстра,3,5/10/-триен-он плавится при 142 - 145"С.Г, 17-Этилендиокси-метоксиа-метилэстр а,3,5/10/-тр иен.Смесь 534 мг 17-зтилендиокси-метоксиаметилэстра,3,5/10/-триен-она, 1 г гидразиндигидрохлорида, 5 г гидразингидрата и 35 мл триэтиленгликоля нагревают до 130 С и в течение 2,5 час выдерживают при этой температуре. Затем прибавляют 1,8 г гидро- окиси калия в шариках и температуру повышают до 210 С, Выдерживают 2,5 час при этой температуре, при этом медленно отгоняется смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой, причем образуется осадок, который отфильтровывают, Осадок растворяют в хлористом метилене и органический раствор высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из смеси гексана и эфира. Полученный 17-этилендиокси - 3-метоксиа - метилэстра, 3,5/10/-триен плавится нри 115"С.Д. З-Метоксисс-метилэстра,3,5/1 О/-триен-он.К теплому раствору 220 мг 17-этилендиокси-метоксии-метилэстра,3,5/10/-триена в 5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н. соляной кислоты и смесь в течение 5 мин нагревают с обратным холодильником до кипения, после чего охлаждают и осажденные при этом кристаллы отфильтровывают. Кристаллический остаток промывают небольшим количеством эфира. Полученный таким образом 3-метокси 9 а-метилэстра - 1,3,5/10/-триен-он плавится при 190 - 192 С.Е. 17-Этилиден-З-метоксиа-метилэстра,3, 5/10/-тр иен.К раствору метилсульфинилметилида натрия, полученному воздействием 2,4 г гидрида натрия на 45 мл диметилсульфоксида, быстрогруппа прибавляют при 25 С раствор 22,4 г йодида этилтрифенилфосфония в 90 мл диметилсульфоксида. К полученной темно-красной смеси добавляют 4 г З-метоксиа-метилэстра,3,5/10/- триен-она и выдерживают смесь при 60 С 18 час. Затем выливают смесь на лед (200 г), и экстрагируют ес петролейным эфиром, Раствор петролейного эфира фильтруют через 13 г окиси алюминия степени 1, После выпаривания раствора получают 17-этилиден-метокси 9 а-мс илэстра,3,5/10/-триен.)К. 3 - Метокси-этилиденсс-метилэстра,5/10/-ди ен.К раствору 1 г 3-метокси-этилиденамстилэстра,3,5/10/-триена в 80 мл безводного тетрагидрофурана, содержащего 80 мл аммиака, введенного путем перегонки, прибавляют 5 - 6 частями 1,5 г лития в виде проволоки. После прибавления полученный темно-синий раствор в течение 45 мин при сильном перемешивании нагревают с обратным холодильником до кипения. Затем прибавляют 20 мл абсолютного этанола и продолжают перемешивать до исчезновения синего цвета приблизительно 15 мин. Затем прибавляют воду и эфир и отделяют слои. Органический слой два раза промывают рассолом, затем высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием, Получснный остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный 3-метокси- этилидена - метилэстра,5/10/-диен плавится при 158 - 160 С,3. 17-Этилидени-метилэстра-ен-З-он, К раствору 600 мг 3-метокси-этилиденссметилэстра,5/10/-диена в 20 мл ацетона прибавляют 8 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и полученный раствор в течение 1,5 час оставляют стоять при комнатной температуре, Затем ацетон удаляют в вакууме и водный остаток нейтрализуют прибавлением 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия, Затем смесь экстрагируют хлористым метиленом, органический экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом 17-этилиденя-метилэстра-ен-он плавится при 134 - 135"С.И. 17 м-Оксисс-метил-норпрегн-ен,20- дион.400 мг 17-этилидена-метилэстр а-ен-она растворяют в смеси 2,2 мл хлористого мети- лена, 18 мл трет-бутанола и 0,6 мл пиридина, К этому раствору прибавляют 3,5 мл 0,8 М раствора окиси перекиси К-метилморфолина в водном трет-бутаноле (объемное соотношение трет-бутанола и воды - 17: 1) и 0,15 мл 3/о-ного раствора четырехокиси осмия в третбутаноле. Полученный красно-бурый раствор в течение 65 час перемешивают при комнатной температуре и затем прибавляют 10 мл 5/,-ного водного раствора сульфита натрия. Растворители упаривают в вакууме и остаток встряхивают со смесью рассола и хлористого метилена. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом 17 я-оксиа-метил-норпрегн-ен,20-дион плавится при 225 - 230 С (с разл,).К. 17 а-Лцетоксиа-метил-норпрегн-ен,20-дион.Раствор 200 мг 17 а-оксиа-метил-норпрегн-ен,20-диона в 4 мл ангидрида уксусной кислоты, содержащего еще 60 мг и-толуолсульфокислоты, перемешивают в течение 15 мин, Осажденный продукт отфильтровывают и промывают водой. Сырой остаток на фильтре растворяют в 40 мл метанола и к полученному раствору прибавляют раствор 200 мг гидроокиси калия в 1 мл воды и 3 мл метанола, После отстаивания в течение 15 мин при комнатной температуре раствор нейтрализуют уксусной кислотой, а затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси бензола и воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, а затем выпаривают Остаток перекристаллизовывают из эфира. При этом получают 17 а-ацетоксиа-метил- норпрегн-ен,20-дион, т. пл. 198 в 1 С,П р и м е р 2. 17 а-Капроилоксиа-метил-норпрегн-ен,20-дион.Раствор 400 мг 17 и-оксик-метил-норпрегн-ен,20-диона в 15 мл капроновой кислоты взаимодействует 17 час при комнатной температуре с 2 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем реакционную смесь осторожно обрабатывают 100 мл 5/,-ного раствора бикарбоната натрия. По окончании выделения СО, продукт реакции экстрагируют эфиром. Эфирный раствор два раза промывают холодным водным 2/,-ным раствором гидроокиси натрия, водой и высушивают, Полученный после упаривания растворителя сырой продукт хроматографируют на 150 г силикагеля. После элюирования смесьо бснзола и этилацетата (9: 1) получают 17 я-капроилоксисс-метил-норпрегн-сн,20-дион.П р и м е р 3. 17 а-Стеароилоксиа-метил-норпрегн-ен,20-дион.По примеру 2, но используя стеариновую кислоту, растворенную в небольшом количестве бензола, получа,от 17 сс-стеароилоксиа-метил-норпрегн-ен,20-дион.П р ед м ет изобретенияСпособ получения стероидов прегнанового ряда общей формулы448642 подвергают взаимодействию с соединениямиформулы где Я, имеет указанное значение;У - оксигруппа, бром, хлор или ацилоксиО руппа формулы К, - С - О - (1 с 1 имеет укаанное значение),последующим выделением целевого продука известными приемами. де К, имеет указанное значени Составитель В. ПастуховаРедактор К, Вейсбейн Техред Т. Курилко Корректор И. Познякбвска аказ 1872/7 Изд. Мо 1220ЦНИИПИ Государственного комитетапо делам изобретений и Москва, Ж, Раушская ПодписноССР Типография, пр. Сапунова,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединения формулы ГН 5ч О