Способ получения a-l-талометилозидов

пц 428391 Союз Советских Социалистицеских Реслублик(61) Зависимый от патента Заявлено 29.10.71 (21) 1710159/23-4 2) Приоритет 02.11.70 (31) Р 2053682.73) ФРГпубликовано 25,04.74. Бюллетень15 осударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий(088.8) Дата опубликования описания 15.01.7 2) Авторы изобретен Иностранцы м Хейдер, Вольфганг Эоа ерлеи 1) Заяви СПОСОБ УЧЕНИЯ а-ТАЛОМЕТИЛОЗИДОВ где А - атом водорода или низший алкильный радикал;В - низший алкильный или фенильный радикал или вместе с А и находящимся между ними атомом углерода - циклогексилиденовый или циклогептилиденовый радикал;К, - атом водорода, низший алифатический ацильный радикал или ацильный радикал гетероциклической карбоновой кислоты;К, - метильная, формильная или оксиметиленовая группа;К 5 - карденолидный радикал, причем, если К 4 - формильная или оксиметиленовая группа, то по меньшей мере один из радикалов К, - К, не должен означать атом водорода или буфадиенолидный радикал;К, - атом водорода;К 7 - оксигруппа или атом водорода влучае, если К 5 карденолидный радикал, , вместе с К, обозначают двойную связь, чающийся в том, что 4-оксо-рамнозилзид общей формулы 11 ниюв, облтивноа извс пом новых адаюстью. естной ощью ии к 4-ок новые гли бладающие ои реакцолученыозиды, о 1.-таломе том с или К заклю глико 20 Ке - атомы водорода, низшие ацильикалы или вместе радикал формулы2 тб Изобретение относится к получ гликозидов - а.-талометилозид щих высокой физиологической а Предлагаемый способ основан реакции восстановления кетонов гидридов металлов. При применении извести со-рамнозил-гликозидам п козиды - а.-талометил ценными свойствами. Предлагается способ получения тилозидов общей формулы 15 10 15 20 25 30 35 А - СО - В,40 45 50 55 60 65 3в кото)ой К, К, К - К, имеют указанные значения,К 4 - метильная или формильная группа,подвергают восстановлению в присутствии безводного органического растворителя при температуре от - 5 до + 30 С, полученное соединение или выделяют, или в нем гидролитически отщепляют ацильные и/или О-алкилиденовые группы, и/или ацилируют, и/или ацетализируют, или кетализируют соединение со свободными оксигруппами в том случае, если Кэ означает ацильный радикал, и выделяют целевой продукт известными способами.Восстановление проводят преимущественно при помощи комплексных. гидридов металла, гаких, как три-трет-бутоксиалюминийгидрид лития или боргидрид натрия. При применении три-трет-бутоксиалюминийгидрида лития в качестве растворителя предпочтительно используют тетрагидрофуран, при применении боргидрида натрия - безводный метанол. Время реакции зависит от строения исходного соединения общей формулы 1 и легко устанавливается при помощи тонкослойной хроматографии.Например, если используют соединение общей формулы 11, в которой К 4 представляет собой метильную группу, то для достижения по возможности совершенного обмена требуется 3 - 4 часа. Если К 4 представляет собой формильную группу (производные сциллиглаукозидина, геллебригенина или к-строфантина), то восстановление 4-оксогруппы в радикале ремнозы заканчивается, как правило, по истечении нескольких минут. Даже при таком коротком времени реакции и при применении рассчитанного количества восстановителя или незначительного его избытка, на каждый моль исходного соединения, т. е. 2 - 3 моля три-трет-бутоксиалюминийгидридалития или 0,25 - 0,4 молей боргидрида натрия, всегда образуется незначительное количество соответствующего 19-окси-соединения общей формулы 1. Часто это количество является таким незначительным, что не имеет смысла изолировать его при хроматографическом разделении. Только при применении сциллиглаукозидина при указанных условиях реакции всегда образуются соответствующие 19-формильное и 19-оксиметильное соединения общей формулы 1 приблизительно в равных количествах,Можно получать практически исключительно 19-окси-соединение общей формулы 1, если соединение общей формулы 11, в которой К 4 представляет собой формильную группу, подвергать восстановлению с большим избытком восстановителя (на каждый моль исходного соединения 4 моля и больше три-трет-бутоксиалюминий гидрида лития или 1 моль и больше боргидрида натрия, а время реакции составляет не более 1 часа).Если данным способом получают соединение общей формулы 1, в которой К - К, представляют собой ацильные радикалы, то при желаний можйо проводить последую 1 цее бТ щепление этих радикалов предпбчтительно гидролитическим путем, например в присутствии кислоты или основания и при температурах не выше температуры кипения применяемого растворителя, например при 100 С, Если по предлагаемому способу получают соединение общей формулы 1, в которой К обозначает ацильный радикал и К и К вместе представляют собой О-алкилиденовый радикал, то последний можно отщеплять посредством слабо кислого гидролиза, например 0,1 - 1 н. серной кислотой в метаноле или этаноле при 25 - 50 С без отщепления ацильного радикала в 4-положении.Полученное соединение общей формулы 1, в которой К - К, представляют собой атомы водорода или К, - ацильный радикал и К, и К - атомы водорода, при желании можно затем опять подвергать ацилированию. Его проводят предпочтительно при комнатной температуре или при охлаждении с соответствующим ангидридом или галоидангидридом кислоты в пиридине или с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида, причем радикалы К - Кз, если они представляют собой атомы водорода, переводят в соответствующие ацильные радикалы.Если получают соединение общей формулы 1, в которой Кз обозначает ацильный радикал, а К и К представляют собой атомы водорода, то его можно подвергать ацетализации или кетализации с карбонильным соединением общей формулы 111 в которой А и В имеют указанные значения, в присутствии обезвоживающего средства, например, безводного сульфата меди или а-толуолсульфоновой кислоты, при комнатноч температуре или умеренно повышенных температурах. В качестве растворителя можно применять избыток карбонильного соединения общей формулы 111, Реакцию обменного разложения можно проводить и путем перекетализации, например с 2,2-диметоксипропаном в присутствии каталитического количества кислоты, например а-толуолсульфоновой или хлористоводородной кислоты, и в присутствии следов воды.Ацетализированный или кетализированный в положениях 2 и 3 соответствующий а.-рамнозид получают при помощи диметилсульфоксида в присутствии дициклогексилкарбодиимида, трифторуксусной кислоты и пиридина или путем окисления диметилсульфоксидом в присутствии комплекса из пиридина и трех- окиси серы в триэтиламине или путем окисления трехокисью хрома, например комплексом из трехокиси хрома и пиридина.П р и м е р 1. Зр-(2,3-О-изопропилиден-а. - талометилозил)-5 р,14 р - диокси-оксокард(22) -енолид.55 60 65 1,8 г (3 ммоля) Зр-(2,3-О-изопропилиден-оксо-сх-Ь-рамнозил) -5 Р,4 р -диокси-оксокард(22)-енолида, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С и к ним прибавляют 1,5 г (6 ммолей) три-третбутоксиалюминийгидрида лития. За ходом реакции наблюдают при помощи тонкослойной хроматографии, реакция заканчивается через 3 мин, К этому времени достигается комнатная температура. Затем нейтрализуют 10 О/о-ной уксусной кислотой, дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Полученные 1,8 г вещества, кроме целевого соединения, содержат незначительные количества соответствующего 19-окси-кард(22) -енолида, поэтому необходимо разделение на колонне силикагеля (0,2 - 0,5 мм) с помощью хлороформа и ацетона (3: 1).Выход продукта 1,4 г (78% от теоретического) . Область плавления 120 - 130 С (аморф.). Лу = 0,5 (силикагель НР; раствори- тель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2). Пр и мер 2. Зр-(2,3-О-изопропилиден- ацетил-а-Ь - талометилозил) - 5 р,14 р-диокси-оксо-кард(22) -енолид.После охлаждения до 0 С к 0,9 г (1,5 ммоля) Зр-(2,3-О - изопропилиден-а-Ь-талометилозил) -5 Р,14 р - диокси-оксо-кард(22) -енолида, растворенного в 10 мл пиридина, прибавляют 2 мл ацетангидрида. По окончании реакции, установленной путем тонкослойной хроматографии, температура реакции повышается до комнатной. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают до нейтральной среды и после высушивания над сульфатом натрия сгущают в вакууме досуха. Выход продукта 0,79 г (83% от теоретического). Область плавления 145 152 С (аморф.). Л = 0,6 (силикагель Н).; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).П р и м е р 3. Зр-(2,3-О-изопропилиден- изоникотинил-а-Ь - талометилозил) -5 Р,14 р-диокси-оксо-кард(22) -енолид.Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,85 ммоля) Зр- (2,3-О - изопропилиден - а,Ь - талометилозил) -5 Р,141 з-диокси- оксо-кард(22) - енолида подвергают реакции обменного разложения с 1 г (4,3 ммоля) ангидрида изоникотиновой кислоты в пиридине/диоксане,Выход продукта 0,32 г (55% от теоретического). Область плавления 125 в 1 С (аморф.). Ру = 0,4 (силикагель НР; раствори- тель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).П р и м е р 4, Зр-(2,3-О-изопропилиден- бензофуроил-а-Ь - талометилозид)- 5 Р,14 р-диокси-оксо-кард(22)-енолид.Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,85 ммоля) вещества из примера 3 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (3 ммоля) ангид 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 6рида кумариловой кислоты в пиридине/диоксане,Выход продукта 0,3 г (48 от теоретического).Область плавления 120 - 130 С (а морф.) . Ру = 0,65 (силикагель НР, растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) .Пр имер 5. 313-(2,3-О-Циклогексилидена-Ь - талометилозил)- 5 р,141 з - диокси-оксокард(22) -енолид.Аналогично примеру 1, 1,6 г (2,5 ммоля) Зр- (2,3-О-циклогексилиден - 4-оксо-и-Ь-рамнозил)-5 Р,14 Д - диокси- оксо-кард - 20(22)- енолида подвергают восстановлению с 1,3 г (5 молей) Ь 1 А 1 Н 1(СНз) зСОзВыход продукта 1,1 г (69% от теоретического) . Область плавления 117 - 125 С (аморф.), Р = 0,45 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2). а = - 1,1 С (С = 1; СНС 1 з)П р и м е р 6. Зр-(2,3-О-Циклогексилиден-ацетил-а-Ь - талометилозил) - 5 р,14 р-диокси-оксо-кард(22) -енолид.Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,8 ммоля) вещества из примера 5 подвергают реакции обменного разложения с 3 мл ацетангидрида.Выход продукта 0,52 г (97% от теоретического). Область плавления 120 в 1 С (аморф.). Лу = 0,65 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).П р и м е р 7. Зр- (2,3-О-Циклогексилиден-бензофуроил- а-Ь - талометилозил)-5 Р,14 рдиокси-оксо-кард(22)-енолид.Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,8 ммоля) вещества из примера 5 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (3 ммоля) ангидрида кумариловой кислоты в пиридине/диоксане.Выход продукта 0,35 г (57% от теоретического). Область плавления 110 в 1 С (аморф.). Яу = 0,6 (силикагель НР; раствори- тель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5; 2),Пр имер 8. Зр-(2,3-О-Циклогептилидена-Ь - талометилозил)-5 Р,14 Р - диокси-оксокард(22)-енолид.Аналогично примеру 1, 1,3 г (2 ммоля) Зр- (2,3-О-циклогептилиден - 4-оксо-а-Ь-рамнозил) -5 Р,14 р-диокси - 19-оксо-кард(22) -енолида подвергают восстановлению с 1 г(4 ммоля) Ь 1 А 1 Н 1(СНз) зСОз. Выход продукта 1,05 г (80% от теоретического), Область плавления 110 - 115 С (аморф.) . Л = 0,55 (силикагель НР; р астворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2). а = - 3,6 С (С = 05 СНС 1 з)П р и м е р 9. ЗД-(2,3-О-циклогептилиден-ацетил-а-Ь - талометилозил) - 51 з,14 р - диокси-оксо-кард(22) -енолид.0,5 г (0,77 моля) вещества из примера 8 подвергают реакции обменного разложения с 3 мл ацетангидрида.Выход продукта 0,48 г (91/, от теоретического). Область плавления 120 в 1 С (аморф.). Яу = 0,65 (силикагель Н 1.; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2). уф = + 0,3 (С = 1; СНС 1 з).Тример 10.А. ЗД-ск-.-тало метилозил - 5 Р,14 р-диокси- оксо-кардо,22) -енолид.К 2,9 г (5 ммолей) вещества из примера 1, растворенного в 50 мл этанола и 30 мл НзО, прибавляют 12 мл Н,504 и дают реагировать при 50 С. Длительность реакции 2 час. После нейтрализации раствором 2 н. МНз сгущают в вакууме, причем вещество выкристаллизовывается. После перекристаллизации из этанола/воды = 1: 1 получают 2,3 г (85 О/, от теоретического) желаемого соединения, Т. пл.245 - 246 С, Я, = 0,4 (силикагель НР, растворитель - метилэтилкетон) .Б, Зр- (2,3,4 - триацетил-а-. - талометилозил) -5 р,14 р-диокси - 19-оксо-кард(22) -енолид.Аналогично примеру 2, 1,0 г (1,82 ммоля) вещества из примера 10 А подвергают реакции обменного разложения с 10 мл ацетангидрида.Выход продукта 1,15 г (94% от теоретического). Область плавления 142 в 1 С (аморф,). Яу = 0,6 (силикагель НР; раствори- тель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5; 2),П р и м е р 11. Зр - (2,3,4-триацетил - сс-.- талометилозил)-5 р,14 р - 19 - триокси - кард(22) -енолид.Аналогично примеру 1, 0,54 г (0,8 ммоля) вещества из примера 10 подвергают восстановлению с 0,4 г (1,6 ммоля) .1 А 1 Н(СНз)зСОз и обрабатывают без разделения на колонне. После перекристаллизации из ацетона получают 0,5 г (92% от теоретического) желаемого соединения. Т. пл.285 - 286 С. Я = 0,45 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2),Пример 12. Зр-(2,3,4-трипропионил-а.-талометилозил - 5 Р,14 р-диокси-оксо-кард(22)-енолид.Аналогично примеру 2, 0,75 г (1,3 ммоля) вещества из примера 10 А подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ангидрида пропионовой кислоты,Выход продукта 0,91 г (94% от теоретического). Область плавления 120 в 1 С (аморф.). Яу = 0,7 (силикагель НР; раствори- тель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).а= - 29,9 (С = 1; СНС 1 з) .П р и м е р 13. Зр- (2,3,4-трибутирил-а-. - талометилозил)-5 р,14 р - диокси-оксо-кард(22)-енолид,Аналогично примеру 2 0,75 г (1,3 ммоля) вещества из примера 10 А подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ангидрида масляной кислоты.Выход продукта 0,9 г (87/, от теоретического) . Область плавления 115 - 120 С (аморф.), Я = 0,7 (силикагель НР; раствори- тель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) . аО = - 22,1 (С = 1; СНС 1 з) 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 14. Зр-(2,3-О-изопропилиденсз-.-талометилозил)-14 Р - окси - кард - 20(22)- енолид.1,6 г (2,85 ммоля) Зр-(2,3-О-изопропилиден-оксо - а-.-рамнозил) -14 р - окси-кард(22)-енолида, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С и к нему прибавляют 1 6 г (6 5 ммоля) -1 А 1 Н(СНз) зСОз Конец реакции устанавливают путем тонкослойной хроматографии, причем во время реакции достигается комнатная температура. По окончании нейтрализуют 10/,-ной уксусной кислотой дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты промывают бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме досуха.Выход продукта 1,4 г (87,5% от теоретического), Область плавления 105 в 1 С (аморф.). Лу = 0,5 (силикагель НР; раствори- тель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1). и- 17,3 (С = 1; СНС 1,) .П р и м е р 15, Зр-а-.-талометилозилр окси-кард(22) -енолид.Аналогично примеру 10, 3,5 г (6,2 ммоля) вещества из примера 14 омыляют с 2 н, Н,ЬО и перекристаллизовывают из метанола,Выход продукта 2,9 г (90% от теоретического). Т, пл. 238 - 240 С. Л = 0,25 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-оксилол, 5: 2). ад = 40,3 С (С = 1; СНС 13, СНЗОН = 1 . 1) .Пример 16. Зр-(2,3-О-Изопропилиден-ацетил-а-.-талометилозил) -14 р - окси-кард (22) -енолид.Аналогично примеру 2, 0,9 г (1,6 ммоля) вещества из примера 14 подвергают реакции обменного разложения с 3 мл ацетангидрида.Выход продукта 0,8 г (83,5/, от теоретического). Область плавления 105 в 1 С (аморф.). Р = 0,6 (силикагель НР; раствори- тель - метилэтилкетон - о - ксилол, 1: 1), аз = - 19,2 (С = 1; СНС 1 з).Пример 17, Зр-(2,3-Изопропилиден- изоникотинил - а - 1 - талометилозил) -14 р-окси-кард(22) -енолид.Аналогично примеру 2, 0,56 г (1 ммоль) вещества из примера 14 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (4 ммоля) ангидрида изоникотиновой кислоты в пиридине/ диоксане.Выход продукта 0,45 г (68% от теоретического). Область плавления 130 в 1 С (аморф.), Р = 0,5 (силикагель НР; раствори- тель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1; 1).П р и м ер 18. Зр-(2,3-О-изопропилиден-бензофуроил-а.-талометилозил) -14 р - окси-кард(22) -енолид.Аналогично примеру 2, 0,56 г (1 ммоль) вещества из примера 14 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (3 ммоля) ангидрида кумариловой кислоты в пиридине/диоксане.425391 10 9Выход продукта 0,6 г (85% от теоретического) . Область плавления 136 - 143 С (аморф,). Рт = 0,6 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1).П р и м е р 19. Зр- (2,3,4-триацетил-а.- талометилозил) -14 Р-окси-кард - 20(22) -енолид.Аналогично примеру 2, 0,52 г (1,0 ммоль) вещества из примера 15 подвергают реакции обменного разложения с 8 мл ацетангидрида и обрабатывают. Перекристаллизовывают из ацетона/эфира.Выход продукта 0,5 г (78% от теоретического). Область плавления 275 в 2 С, Ят = 0,4 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1).П р и м е р 20. Зр-(2,3-О-Бензилиден-а.- талометилозил)-14 р-окси-кард - 20(22)-енолид.Аналогично примеру 14, 1,2 г (2 ммоля) Зр- (2,3- О-бензилиден - 4-оксо-а. - рамнозил) - 14 р-окси-кард(22)-енолида подвергают восстановлению с 1 2 г (4 8 ммоля) 1.тА 1 Н(СНз) зСО 1 з.Выход продукта 0,9 г (75% от теоретического) . Область плавления 120 - 130 С (аморф,). Рт = О,б (силикагель НР; раствори- тель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1; 1).аз = - 29,2 (С = 1; СНС 1,).П р и м е р 21. Зр- (2,3-О-бензилиден- ацетил-а. - талометилозил) -14 р - окси - кард(22) -енолид,Аналогично примеру 2, 0,6 г (1 ммоля) вещества из примера 20 подвергают реакции обменного разложения с 5 мл ацетангидрида. Перекристаллизовывают из эфира/н-гексана.Выход продукта 0,41 г(63% от теоретического). Область плавления 235 - 240 С, Ят = = 0,65 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1).П р и гл е р 22. Зр- (2,3-О-циклогексилидена.-талометилозил)-14 р - окси-кард - 20(22)- енолид,1 г (1,67 ммоля) Зр-(2,3-О-циклогексилиден-оксо-а-.-рамнозил) - 14 р-окстт - кард(22)-енолида примеру 14 подвергатот восстановлению с 1 г (4 ммоля) 1.тАтН (СНз) зСОз.Выход продукта 0,9 г (90/, от теоретического), Область плавления 105 - 110 С. Рт = = 0,4 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1).П р и м е р 23. Зр-(2,3-О-циклогексилиден-ацетил-а-т -талометилозил) - 14 р-окси-кард (22) -енолид.Аналогично примеру 2, 0,4 г (0,67 ммоля) вещества из примера 22 подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ацетангидрида.Выход продукта 0,3 г (81/О от теоретичесго) . Область плавления 90 - 105 С (аморф.) . Рт = 0,5 г (силикагель НР; растворитель глетилэтилкетон-о-тлсилол, 1; 1).П р и м е р 24. Зр-(2,3-О-циклогептилидена-Е - талометилозил)-14 р - окси-кард - 20(22) - енолид.Аналогично примеру 14, 1,8 г (3 ммоля) Зр- (2,3-О-циклогептилиден- оксо-а.-рамнозил) -14 р-окси-кард(22) -енолида подвергают восстановлению с 1,8 г (7,2 ммоля)1.тА 1 Н) (СНз) зСОЗ зВыход продукта 1,2 г (67 Д от теоретического). Область плавления 85 - 90 С (аморф.).йт = 0,65 (силикагель НР; раствооитель - ме.тилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1) .П р и м е р 25, Зр-(2,3-О-Циклогептилиден-ацетил-а-Е - талометилозил) -14 р-окси 10 кард(22) -енолид,Аналогично примеру 2, 0,6 г (0,98 ммоля)вещества из примера 24 подвергают реакцииобменного разложения с 5 мл ацетангидрида.Выход продукта О.б г (94/О от теоретичес 15 кого). Область плавления 85 - 90 С (аморф.).Рт=0,7 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1) . (а 1 зр -- 15,2(С = 1; СНСз).П р и м е р 26, Зр-(2,3-О-Пиклогептилиден-изоникотинил -а-талометилозил)-14 рокси-кард(22)-енолид.Аналогичнопримеру 2, 0,9 г (1,45 ммоля) вещества из примера 24 подвергают реакцииобменного разложения с 4 г (17 ммолей) ангидрида изоникоттлновой кислоты в пиридине/диоксане.Выход продукта 0,9 г (86/О от теоретического), Область плавления 120 в 1 С(аморф). Рт = 0,55 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1; 1).П р и м е р 27. Зр-(2,3,4-трипропионил-а 1.-талоглетилозил) - 14 Р-окси-кард(22) -енолид.Аналогично примеру 2, 0,52 г (1 ммоль) вещества из примера 15 подвергатот, реакттттиобменного разложения с 2 мл ангичрттда пр тпионовой кислоты. Перекристаллттзовьтватниз эфир а/н-гексана.Выход продукта 0.49 г (71 тз от теоретиче40 кого). Область плавлеттия 201 - 204 С. Лт =(С = 1; СНС 1 з).45 П р и м е р 28, Зтз-(2,3,4-трибутирттл-а.- талометилозил) - 14 р-окстт-кард(22) -енолитт,Аналогично примеру 2, 0,52 г (1 зтттоль)вещества из примера 15 подвергают реакцииобменного разложения с 2 мл ангидрида мас 50 ляной кислоты.Выход продукта 0,38 г (52% от теоретического). Область плавления 70 - 80 С (аморф.),Лт = 0,7 (силикагель НР; растворителт. - метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1) .55 Пример 29. Зр-(2,3-О-цттклогексттлидетта.-талометилозил) - 5 Р,14 р-диокси - 19-оксобуфа,22-диенолид,Аналогично примеру 14, 1 г (1,55 тмоля)Зр- (2,3-О-циклогексилиден - 4-оксо-а-.-оач 60 нозил) -5 р,14 р-д.токси- оксо-буфао-дпенолида подвергают восстановленито с 0,85 г5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11Р = 0,25 (силикагель НР; растворитель -метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1),П р и м е р 30. Зр-(2,3-О-циклогексилиден 4-ацетил-а-Е-талометилозил - 51 З,14 Р - диокси 19-оксо-буфа,22-диенолид,Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,78 ммоля)вещества из примера 29 подвергают реакцииобменного разложения с 2,5 мл ацетангидрида.Выход продукта 0,5 г (93 О/, от теоретического). Область плавления 118 125 С(18,9 ммоля) 1.1 АН(СН,)зСО,. Образуются19-оксо и 19-окси-соединения приблизительнов равных количествах, их разделяют на колонне силикагеля (Вельм, нейтральный 0,2 -0,5 мм) с помощью хлороформа/этанола40: 1 - 30: 1.А. ЗД- (2,3-О-изопропилиден-а.-талометилозил)-14 Р - окси-оксо-буфа,20,22-триенолид.Выход 1,5 г (ЗОО/о от теоретического). Область плавления 135 - 145 С (аморф.). Р == 0,45 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).П р и м е р 32. Зр-(2,3-О-бензилиден-а.талометилозил)-14 Р - окси-оксо-буфа - 4,20,22-триенолид.Аналогично примеру 1, 1,85 г (2,9 ммоля)Зр- (2,3-О-бензилиден-оксо-а.-рамнозил)14 р-окси-оксо-буфа,20,22-триенолида подвергают восстановлению с 1,7 г (6,5 ммоля)1.1 А 1 Н(СН,) ЭСО,. Разделение на колоннепроводят аналогично примеру 31.Выход 0,35 г (19 от теоретического). Область плавления 124 в 1 С (аморф,). Р =(19, ммоля) 1 лА 1 Н(СНз) зСО 1 з. Разделениена колонне проводят аналогично примеру 31,Выход продукта 0,9 г (17% от теоретического). Область плавления 210 в 2 С(аморф.), Р =- 0,7 (силикагель НР; раствори.тель - метилэтилкетон.о-ксилол, 5: 2),12П р и м е р 34. Зр-(2,3-О-циклогептилидена.-талометилозил) -14 Р - окси-оксо - буфа,20,22-триенолид.Аналогично примеру 1, 1,3 г (2,04 ммоля) Зр-(2,3-О-циклогептилиден- оксо-а.-рамнозил) -14 р-окси-оксо-буфа,20,22 - триенолида подвергают восстановлению с 1,2 г (4,7 ммоля) лА 1 Н(СН,),СО, и обрабатывают. Разделение на колонне проводят аналогично примеру 31.Выход продукта 0,45 г (34,5% от теоретического) . Область плавления 140 - 155 С (аморф.). Р = 0,72 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).П р и м е р 35. 313-а.-талометилозил- окси-оксо-буфа,20,22-триенолид.Аналогично примеру 10, 0,9 г (1,4 ммоля) вещества из примера 33 омыляют с 2 н. НЬО 4.Выход продукта 0,45 г (56 О/о от теоретического). Область плавления 120 в 1 С (аморф.). Я = 0,15 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).П р и м е р 36. Зр-(2,3,4-триацетил-а- талометилозил) -14 р - окси-оксо - буфа,20, 22-триенолид.Аналогично примеру 2, 0,43 г (0,79 ммоля) вещества из примера 35 подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ацетангидрида,Выход продукта 0,42 г (79/ц от теоретического). Область плавления 230 - 245 С, Я = = 0,55 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).П р и м е р 37, ЗД-(4-ацетил-а.-талометилозил) -5 р,14 Р - диокси-оксо-кард(22)- енолид.Аналогично примеру 10, 0,1 г (0,15 ммоля) вещества из примера 6 омыляют 2 н, НЯОВыход продукта 0,07 г (80 оот теоретического) . Область плавления 115 - 125 С (аморф.). Р = 0,35 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).П р и м е р 38. Зр- (2,3-О-изопропилиден- ацетил-а-Е-талометилозил)-5 Д,14 Д - диокси- оксо-кард(22) -енолид.0,075 г (0,13 ммоля) вещества из примера 37 подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ацетона, 0,5 мл 2,2-диметоксипропана и каталитическим количеством паратолуолсульфоновой кислоты в течение 1 часа при комнатной температуре.При помощи смешанной тонкослойной хроматографии можно доказать, что продукт разложения является идентичным с соединением из примера 2.П р и м е р 39. Зр-(4-ацетил-а.-талометилозил(-14 р-окси-кард(22)-енолид.Аналогично примеру 10, 1 г (1,67 ммоля) вещества из примера 16 омыляют 2 н. Н,ЯО 4.Выход продукта 0,90 г (95 О/О от теоретического). Т. пл. 210 - 213 С. Р = 0,45 (силикагель НР; растворитель - метидэтилкетон-оксилол, 1, 1),П р и м е р 40. Зр-(2,3-О-бензилиден- ацетил-а-.-талометилозил)-14 р - окси-кард(22) -енолид.0,25 г (0,45 ммоля) вещества из примера 39 подвергают взаимодействию с 20 мл бензальдегида и 1,8 г сульфата меди в течение суток при комнатной температуре, При помощи смешанной тонкослойной хроматографии можно доказать, что продукт разложения является идентичным с соединением из примера 21.П р и м е р 41. Зр-(2,3-О-изопропилиден-а.-талометилозил) -14 р-окси - буфа,20,22-триенолид.К 0,5 г (0,88 ммоля) Зр-(2,3-О-изопропилиден-оксо-и-. - рамнозил) -14 р - окси-буфа, 20,22-триенолида, растворенного в 8 мл метанола, прибавляют 85 мг (2,2 ммоля) МаВН при 0 С и в течение 45 мин перемешивают, охлаждая льдом. Избыточный восстановитель разрушают добавлением 2 н. уксусной кислоты, разбавляют этилацетатом и реакционный раствор хорошо промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на окиси алюминия (активность 11, нейтральная) с помощью бензола/этилацетата = 7/3.Выход продукта 0,45 г (90% от теоретического), Область плавления 124 - 142 С (метиленхлорид/гексан). а = - 53,6 (С = = 0,95; СНСз). Л, = 0,65 (силикагель НР; раствор итель - уксусны й эфир - этанол, 98: 2),П р и м е р 42. Зр-(2,3-О-изопропилиден-ацетил-сс-.-талометилозил) -14 р - окси-буфа,20,22-триенолид.К 0,4 г (0,702 ммоля) Зр-(2,3-О-изопропилиден-а-. - талометилозил) -14 р - окси-буфа, 20,22-триенолида, растворенного в 4 мл пири- дина, прибавляют 4 мл ацетангидрида и нагревают на паровой ванне в течение 3 час. После охлаждения реакционный раствоо выливают в 500 мл ледяной воды, Выпавший осадок отсасывают, несколько раз дополнительно промывают водой и сушат. Область плавления 123 - 133 С (эфир/петролейный эфир).Выход продукта 0,3 г (70% от теоретического). ао = - 53,9 (С = 0,90; СНС 1 з) Йу = 0,70 (силикагель НР; растворитель - уксусный эфир - этанол, 98: 2).П р и м ер 43. Зр-(2,3-О-циклогексилидена-. - талометилозил) -14 р - окси-буфа - 4,20,22- триенолид.К 1,4 г (2,3 ммоля) Зр-(2,3-О-циклогексилиден-оксо-а-.-рамнозил) -14 Р - окси - буфа,20,22-триенолида. растворенного в 15 мл метанола, прибавляют 90 мг (2,3 ммоля) боргидрида натрия и в течение 30 мин перемешивают при охлаждении льдом. Избыточный восстановитель разрушают добавлением 2 н. уксусной кислоты, разбавляют этилацетатом, Раствор последовательно промывают нас 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 щенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме и полученныйостаток хроматографируют на окиси алюминия (активность 111, нейтральная) бензолом,к которому прибавляют повышающиеся количества этилацетата,Выход продукта 1,32 г (94% от теоретического), Область плавления 133 - 143 С (метиленхлорид/гексан) . а= - 46,9 (С == 0,94; хлороформ). Ау=0,65 (силикагель1-1 Г; растворитель - уксусный эфир),П р и м е р 44. Зр- (2,3-О-циклогексилиден 4-ацетил-а-.-талометилозил) -14 р - окси-буфа 4,20,22-триенолид.К 0,77 г (1,26 ммоля) Зр-(2,3-О-циклогексилиден-а.-талометилозил)-14 Р - окси-буфа 4,20,22-триенолида, растворенного в 8 мл пиридина, прибавляют 7 мл ацетангидрида и нагревают на паровой ванне в течение 3 час.После охлаждения раствор выливают в400 мл ледяной воды. Выпавший осадок собирают на нутче, тщательно промывают водой и растворяют в метиленхлориде. Сушатсульфатом натрия в течение ночи и сгущаютв вакууме досуха.Выход продукта 0,82 г (99,5% от теоретического). Область плавления 132 - 145 С (метиленхлорид/гексан), а = - 43,3 (С ==1,29; хлороформ), Яу=0,60 (силикагель НГ;растворитель - уксусный эфир - бензол,4: 1).Пр имер 45. Зр-(2,3-О-бензилиден-а-.талометилозил) - 14 Р - окси-буфа - 4,20,22-триенолид,К 1,65 г (2,7 ммоля) Зр-(2,3-О-бензилиден 4-оксо-а-.-талометилозил) - 14 Р-окси - буфа 4,20-триенолида, растворенного в 15 мл метанола, прибавляют 100 мг (2,4 ммоля) боргидрида натрия при 0 С и перемешивают при охлаждении льдом в течение 45 мин. Избыточный восстановитель разрушают добавлением2 н. уксусной кислоты, разбавляют уксуснымэфиром, а раствор последовательно промывают насыщенным раствором МаНСО, и водой.После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт подвергают хроматографии на окиси алюминия= - 0,76; хлороформ), Я = 0,60 (силикагельНГ; растворитель - уксусный эфир - бензол,4: 1).П р и м е р 46. Зр-(2,3-О-бензилиденацетил-а-. - талометилозил)- 14 Р - окси-буфа 4,20,22-триенолид.К 0,9 г (1,45 ммоля) Зр-(2,3-О-бензилидена-. - талометилозил) -14 Р - окси-буфа - 4,20,22 триенолида, растворенного в 9 мл пиридина,прибавляют 9 мл ацетангидрида и в течение3 час нагревают на паровой ванне, После ох.5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 лаждения раствор вливают в 500 мл ледяной воды. Выпавший осадок отсасывают, несколько раз дополнительно промывают водой и сушат.Выход продукта 0,9 г (96 О/О от теоретического) . а = - 57,2 (С = 0,63; хлороформ), Л = 0,65 (силикагель Н; растворитель уксусный эфир - бензол, 4: 1). Пример 47.А. ЗД-а-.-талометилозилр-окси-буфа,4,20, 22-трианолид.Раствор из 1,9 г (3,33 ммоля) Зр-(2,3-О- изопропилиден-а-.-талометилозил)-14 р в оксибуфа,20,22-триенолида в 85 мл этанола разбавляют равным объемом воды и подкисляют посредством 2,3 мл 10%-ной серной кислоты. После стояния в течение ночи при комнатной температуре разбавляют водой и затем несколько раз экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме досуха,Сырой продукт очищают с помощью уксусного эфира в качестве растворителя путем хроматографии на колонне с окисью алюминия. Отделение вещества от носителя проводят путем элюирования этанолом. Спиртовый раствор фильтруют через твердый фильтр и сгущают в вакууме, Выход продукта 1,5 г (850/о от теоретического). Область плавления 200 - 210 С (ацетон/гексан) .а = - 96,2 (С = 0,76; метанол). Лу = 0,50 (силикагель НГ; растворитель - уксусный эфир/этанол, 95: 5) .Б. Зр-а-.-талометилозилр-окси-буфа,20, 22-триенолид.Раствор из 1,0 г (1,61 ммоля) Зр-(2,3-О- бензилиден-а-.-талометилозил)-14 Р - окси-буфа,20,22-триенолида в 50 мл этанола разбавляют равным объемом воды и подкисляют посредством 1,0 мл 10%-ной серной кислоты, После стояния в течение ночи при комнатной температуре разбавляют водой, а затем раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают раствором бикарбоната натрия и водой и досуха сгущают в вакууме. Отделение загрязнений проводят путем хроматографии на колонне с окисью алюминия с помощью этилацетата в качестве растворителя.Выход продукта 0,73 г (85% от теоретического), Данное вещество идентично с полученным согласно примеру 47 А соединением.П р и м е р 48. Зр-(4-ацетил-а-.-талометилозил) -1 ф-окси-буфа,20,22-триенолид.2,3 г (3,75 ммоля) Зр-(2,3-О-изопропилиден- ацетил-а-.-талометилозил) -14 р - оксибуфа,20,22-триенолида в 115 мл этанола разбавляют равным объемом воды и в раствор добавляют 2,62 мл 10%-ной серной кислоты, После пятидневного стояния при комнатной температуре разбавляют водой и экстрагируют раствор несколько раз этидацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сгущают досуха в вакууме. Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле. В качестве растворителя применяют хлороформ, к которому прибавляют повышающиеся количества ацетона.Выход продукта 1,25 г (55,8% от теоретического). Т. пл. 220 в 2 С. Ру = 0,3 (силикагель НР; растворитель - уксусный эфир),П р и м е р 49. Зр-(4-ацетил-а-.-талометилозил) -14 ф-окси-буфа,20,22-триенолид.1,5 г (2,27 ммоля) Зр-(2,3-О-бензилиден- ацетил-а-.-талометилозил) -14 ф - окси-буфа, 20,22-триенолида в 75 мл этанола разбавляют равным объемом воды и к раствору добавляют 1,45 мл 10%-ной серной кислоты. После пятидневного стояния при комнатной температуре разбавляют водой, а затем раствор несколько раз экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сгущают досуха в вакууме. Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на колонне силикагеля с помощью хлороформа/ацетона в качестве растворителя.Выход продукта 0,59 г (45/, от теоретического) . Соединение идентично с полученным согласно примеру 48 сцилларенин-талометилозил-ацетатом. П р н м е р 50. 33- (2,3,4-триацетил-а-.-талометилозил) -14 - окси-буфа,20,22 - триенолид.К 0,7 г (1,32 ммоля) Зр-(а-.-талометилозил) -14 р-окси-буфа,20,22-триенолида, растворенного в 7 мл пиридина, прибавляют 7 мл ацетангидрида и нагревают на паровой ванне в течение 3 час. После охлаждения раствор выливают в 500 мл ледяной воды. Выпавший осадок собирают на фильтре, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. В течение ночи сушат сульфатом натрия и после сгущения получают триацетат,Выход продукта 0,83 г (96 О/о от теоретического). Область плавления 135 - 139 С а 1= = - 72 (С = 0,99; хлороформ), Я=0,6 (силикагель Нг; растворитель - уксусный эфир). П р и м е р 51. ЗД-(2,3-О-изопропилиден-а.-талометилозил) -5 Р,14 р,19 - триокси-кард(22-енолид) .0,59 г (1 ммоль) 33-(2,3-О-изопропилиден-оксо - рамнозил)-5 р,14 р - диокси-оксокард(22) -енолида аналогично примеру 1, но с большим избытком 1,1 г (4 ммоля) лА 1 Н(СНз)зСОз в течение 45 мин подвергают восстановлению и обрабатывают обычным образом.Выход продукта 0,4 г (68% от теоретического) . Область плавления 117 - 125 С (аморф). Р = 0,3 (силикагель НГ; раствори- тель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: Я),425391 18 редмет изобретени ОК,30 где К и Кз - атомы вод ные радикалы или вме рода, низшие ацилье радикал формулы ли низший алкиль где А - атом ный радикал;В - низш радикал или доро фенильный имся меж- гексилидерадикал;лифатичесный радиии алкил месте с Ам углеро клогептил водорода радикал ьн и илинаходящ да - цикл иденовый , низшийили ацил щийся тем, три-трет-бутв тетрагидрория в безводв ними атомо ый или ци К, - атом ацильный Составитель В. Пастухова едактор Н. Джарагетти Техред Л. Богданова Корректор Н. АЗаказ 3505/1ЦНИИ Подписно Изд.84 Государственного квмитета по делам изобретений Москва, Ж.35, РаушскаТираж 506Совета Министров ССоткрытийнаб., д, 4/5 ипография, пр, Сапунова, 2 17П р и м ер 52. Зр-(2,3-О-изопропилиден-а- Е - талометилозил) -14 р,19 - диокси - буфа,20, 22-триенолид.Аналогично примеру 41, 1,2 г (2 ммоля) Зр- (2,3-О - изопропилиден - 4-оксо - рамнозил)- 14 р-окси-оксо-буфа,20,22-триенолида подвергают восстановлению с 0,11 г (3,0 ммоля) КаВН 4 в течение 1 час и обрабатывают как обычно,Выход продукта 0,66 г (55% от теоретического). Область плавления 130 - 140 С (аморф.), Р = 0,45 (силикагель НР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) . При хроматографировании в тонком слое полученное соединение идентично с веществом из примера 31 Б,1. Способ получения а.-талометилозидообщей формулы 1 кал гетероциклической карбоновой кислоты;К 4 - метильная, формильная или оксиметиленовая группа;Кз - карденолидный радикал, причем, ес ли К - формильная или оксиметиленоваягруппа, то, по меньшей мере, один из радикалов К - К, не должен означать атом водорода или буфадиенолидный радикал;Кз - атом водорода;10 Кт - оксигруппа или атом водорода в томслучае, если Кз - карденолидный радикал, или Кт вместе с К, обозначает двойную связь, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 4-оксо-рамнозил-гликозид общей формулы 1115 где К К Кз - Кт имеют указанные значения, а К 4 - метильная или формильная группа,подвергают восстановлению в присутствиибезводного органического растворителя при температуре от - 5 до + 30 С, полученное соединение или выделяют, или в нем гидро литически отщепляют ацильные и/или О-алкилиденовые группы, и/или ацилируют, и/или ацетализируют, или кетализируют соединения со свободными оксигруппами в том случае, если К, означает ацильный радикал, после че го выделяют целевой продукт известными способами.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ючто восстановление проводят соксиалюминийгидридом лития5 фуране или с боргидридом натном метаноле.