Способ получения замещенных дибенз, 1, 4оксазепинов

О П И С А Н И Е ти 1 43 УЗО 1ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советска Социалистических Республик(51) М. Кл, С 07 Й 87 Государствениыи комитет Совета Министров СССР по делам изобретенийи открытий 547.892 (088.8)(72) Авторы изобретения Иностранцы льз Фредерик Ховел и Юджин Ньютон Гринблат71) Заявитель Иностранная фирма Американ Цианамид Компани(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХОКСАЗЕПИНОВ де Х предсту формуль Предлагается способ получения новых замещенных дибензб, Д 1,41 оксазепинов, которые обладают широким спектром лекарственных свойств и могут найти применение в фармацевтической промышленности,Известен способ получения дибенз 1 т, Л 1,41- оксазепинов, содержащих в положении 2 трифторметоксильную группу, а в положении 11 - остаток незамещенного или замещенного пиперазина, заключающийся в циклизации замещенных (пиперазинилкарбониламино) - 4-трифторметоксидифенилоксидов в присутствии циклизующего средства, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением продуктов известным способом.Однако способа получения предлагаемых дибепзоксазепинов не было известно, хотя эти соединения и обладают более широким спектром лекарственных свойств.Способ получения замещенных дибенз 1 ЬЯ,4 оксазепинов общей формулы ляет собои двухвалентную гру Н, К - СНз или К тно-аддитивных солей, заключаето 7-окси-хлордибензо, Л 1,4) окс- ОН)-ОН или его 7-ацилоксипроизбатывают хлорирующим агентом, алогенид фосфора или тионила, и11-хлорпроизводное подвергают вию с пиперазином общей формуили их кисло ся в том, чт10 азепин(1 водное обра таким как г полученное взаимодейст15 лы НМ Хгруппа формулы 0 где ХН или 41 выделениемвиде или вили, если неуппа форму целевых соедивиде соли извеобходимо, в слулы И - СНз с последующих ений в свободно тными приемам ае, когда Х -Н5 10 15 20 25 30 35 40 Х .Х1С 11 50 де Х - группа формуль пуО3 обрабатывают окисляющим агентом, например ггерекисыо водорода, с последующим выделением образовавшейся М-окиси известными приемами.Соединения, получаемые предлагаемым способом, обычно представляют собой твердые вещества с достаточчо высокой температурой плавления, окраска их от бесцветной до бледно-желтой или рыжевато-коричневой, Эти основания, как правило, в значительной степени нерастворимь: в воче, но в большей степени растворимы в низших алканолах, таких как метанол и этанол.Соли этих соединений, такие как хлористо- водородная, сульфат, фосфат, ацетат, сукцинат, тартрат, цитрат и малеат, лучше растворяются в воде, чем сами основания.П р и м е р 1. Получение 2-хлор- (4-метил-пиперазинил) - 7- нитробензЬ, Я 1,4 оксазепина.Суспензию 5,8 г 2-хлор-нитродибензЬ, Д,4 оксазепин(10 Н)-она в 80 мл о-дихлорбензола подвергают нагреванию, растворитель отгоняют в перегонный куб до осушения установки и реагентов. Смесь охлаждают и обрабатывают 5,9 г пятихлористого фосфора, нагревают и собирают 20 мл дистиллята, который содержит хлорокись фосфора, образующуюся в ходе реакции. Слегка охлажденный раствор обрабатывают 10 мл К-метилпиперазина, нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин и охлаждают. Этот раствор двукратно экстрагируют 1 н. соляной кислотой порциями по 100 мл, из водного (верхнего) слоя осаждается маслянистое основание, содержащее концентрированный гидрат окиси аммония. Это основание извлекают, растворяют в 80 мл 2 н, уксусной кислоты, обрабатывают активированным углем, фильтруют и осаждают. При перемешивании с помощью магнитной мешалки в течение одной ночи с небольшим количеством метанола получают оранжевые кристаллы 2-хлор- (4-метил-пиперазинил) -7 - нитродибензЬ, Я 1,4 оксазепина, т. пл, 168 С,УФ-спектр, Лманс (СНзОН) 352, 300 ммк, ИК-спектр (КВг - излучатель) 3,6; 6,3; 6,5;7,5; 9,95 мк.Пример 2. Суспензию 606 мг 7-ацетокси 2-хлордибензЬ,1,4 оксазепин - 11(10 Н) -она(т, пл. 240 в 2 С), приготовленного путем кипячения 7-оксилактама с ангидридом уксусной кислоты, в 15 мл толуола подвергают неполной дистилляции, обрабатывают пятихлористым фосфором и затем - Х-метилпиперазином аналогично описанному в примере 1. Получают 419 мг (61%) 2-хлор-окси-(4-метил- пиперазинил)дибензЬ, Я 1,4 оксазепина, т. пл, 232 в 2 С (с разложением), минуя очистку с помощью хроматографического разделения.ИК-спектр и данные хроматографического разделения (тонкослойная хроматография) данного продукта идентичны соответствующим значениям продукта, полученного по примеру 1 П р и м е р 3. Получение 2-хлор-окси-(1- пиперазинил) дибензЬ, Д 1,4 оксазепина.Повторяют методику, описанную в примере 2, но применяют М-метил пиперазин, растворенный в безводном пиридине, высушенном гидратом окиси калия. Получают 2-хлор-окси- (1-пиперазинил) дибензЬ,11,4 оксазепин, т. пл, 259 - 263 С после очистки с помощью тонкослойной хроматографии с использованием метанола в качестве проявляющего и элюирующего агента.УФ-спектр, Лз,акс (СНзОН) 337, 300, 253 ммк ИК-спектр (КВг - излучатель) 3,5; 3,6; 6,3;9,0; 9,7 мк,П р и м е р 4. Получение гидрата 2-хлор- окси-(4-метил - 1-пиперазинил)дибензЬ, Д,4 оксазепин-оксида,Суспензию 333 мг 2-хлор-окси- (4-метил - пиперазинил)дибензЬ, Я 1,4 оксазепина в 4 мл метанола с добавкой 0,2 мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают при комнатной температуре в течение 15 дней, при этом исходный материал полностью растворяется. Раствор подвергают тонкослойной хроматографии, используя силикагелевые пластины размером 20;х,20;к,0,1 см и метанол в качестве проявляющего и элюирующего средства. При элюировании более полярной группы веществ (извлекается 12% менее полярного исходцого вещества) после выпаривания и кристаллизации из смеси изопропанолагэфира получают 130 мг гидрата 2-хлор-окси- (4-чгетил- пиперазинил) дибензЬ, Я 1,4 оксазепин - 4-оксида, т. пл. 26 - 264 С (газовыделецие),УФ-спектр, ЛмаБс (СНзОН) 337, 300, 250 ммк. ИК-спектр (КВг - излучатель) 3,5;6,2; 8,0; 9,0; 10,2; 10,3 мк.Найдено, %: С 58,5; Н 5,1; М 11,2, С 1 9,1; Н 20 4,2.СзНгзС 1 зОз НзО.Вычислено, %: С 57,2; Н 5,3; М 11,1; С 1 9,4; Н 04,7.,Предмет изобретения Способ получения замещенных дибензЬ, Д 1,4 оксазепинов общей формулы или их кислотно-аддитивных солей, отл и ч а ю щ и й с я тем, что 7-окси-хлордибензЬ, Д 1,4 оксазепин(10 Н)-он или его 7-ацилок437301 сипроизводное обрабатывают хлорирующим агентом, таким как галогенид фосфора или тионила, и полученное 11-хлорпроизводное подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы,. 11 - СНа 10 ЯЦ Юли ьФ"СНьь Составитель Ф, Иихайлицын Тсхред А. Дроздова Корректор А Степанова Редактор О. Кузнецова Заказ 302/9 Изд.277 Тираж 506 Подписное Ц 11 ИИПИ Государственного когиитста Совета Министров СССР но де,чаги изобретений н открытий Москва, Ж, Раушская набд. 4/5с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде соли известными приемами или, если необходимо, в случае, когда Х представляет собой группу 5 обрабатывают окисляющим агентом с последующим выделением образовавшейся 1 х 1- окиси известными приемами.