420170

.трентк ОПИС-АНИ Е ИЗОБРЕТЕН ИЯц 420170 Союз Советских Социалистических Республик(32) Приоритет 28.08.70 (31) 042750.3 Государственный наннтетСаеета Мнннстрав СССРпф делам нэабретеннйи втнрытнй ЗЗ) ФРГОпублпковацо 15.03.74, Бюллетень10Дата опублцковацця оццсация 14.01,75 547.233,07нпер, Г Нолд, йохавнес льн яви тель цострациая фирма-р Карл Томэ Гмбх(54) С ПОСО ЧЕНИЯ АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ТРЕТИЧИ БУТАНОЛОВ,цилыцымц алц визцгимц алкцлыцыми радика- ламп, Й, - цоразнетнлеццый цлсц развенвлеицый алкцльцый, ццклоалкцльиый, цорборцильцый, февцльцый, аралкилыный, цафталь аый, пвра 1 дилыцый, алат тцевильиый радикал,цвклоалкцльцый радикал, за,мещеццый гидроксцльцыхни цлц цатзцецми алкильцымц радцкаламц цлц феццльцый радикал, замещенный оксц-, алкцл-, алкокои-, лкилтцо-, трцфторметцл-, феццл-, фецоксцгруппамц и фтором, хлором;цлц бромом, которые обладают цеццымв свойствами.Предлагаемый способ получения нмццозамещеццых трет. бутацолов обцсй формулы 11 15 цлц их солей заключается н том, гто соедцце- цие общей формулы ОН1С-СН 2-СН -СН -12 2 СЯ,-СН;Н 2 Настоящее изобретение относится к способу получения новых, це описаииых в литературе амицозаатещеццых трет, бутацолов, которые обладают фармакологической актив 1 юстью и могут найти применение н медицине.Предлагаемый способ, осцснаццый ца известной реакции галогециронааця ароматцческах соедццевцй, приводит к получещцо цо. вых амццозамещевпых трет. бутацолон общей формулы 1 т Н а 1 хлор или бром, Й- водоР хлор или бром, Йа и Йз - могут быть одинаковые или различцые, иеразветвлециые или разветвлеииые алкильиые, диалкиламццоалкцльиые, циклоалкильцые, феиильцые, аралкцльиые или адамаитильиые радикалы, причем один из радикалов Йа или Йа водород, или вместе с азотом образует .кольцо нирролидцца, ниперидииа, пиперазииа, морфолииа, гексамепилввимаща илм камфидииа, которое может быть замещено окои-, алкокси., фегде Йь Йе, Йз и К -- имеют указаццые зцнчеция, галогеицруют известным способом.0 В качестве галогеццрующего агента цс3пользуют преимущественно хлор, сульфурилхлоридфв 1 юлйодидхлорид, брои бромйод илипиридцнийпербромид;., которыгг берут, вне-больиюм эилн и двукэратиом 1 избытке,Реакциго галогенированщ проводят пред-почтительно в растворителе, например 50 -- 100-ной уксусной кислоте .метиленхлориде, хлороформе, тетрахлорметайе, сероуг-, - ,лероде, эфире или диоксайе, преимущественпо при температуре 0 - -50 С.Целевые продукты выделяэот в. свободномвиде или переводят в соли, неорганическимиилц орпангическими кислотами, например соляной, бромистоводородиой, серной, и-толуолсульфокислотой, фосфорной, молочноц, ли.монной, малеццовой, винной илп щавелевойкислотой.П р и м е р 1. 4 - амицо - а - циклогексил .3,5- дибром - а - (3 - пиперндинопропил) бензиловый спирт,Растворяют;в 10 г 4 амэьно-и-цяклогекоил-а-(3.пиперидииоиропэцл) беиэилового спирта в 150 мл уксусцой кислоты. К этому раствору, размешивая, медленно прикалывают10, г брома, Образуется муть, которая последобавки 50 мл этанола пропадает и растворстановится прозрачным. Этот раствор прялигвают в состоящуюгцз льда о едкого нат 1 эа смесьтак, чтобы значение,рН оставалось в щелочной области, Потом экстрагируют хлороформом, высушивают хлороформцую вытяжку падсульфатом натрия и растворитель отгоняготв вакуулэе. Оставнгнйся остаток растирают ссодержащц и немного этапола петэролейнымэфиром, ньцрцсталлизовавшцйся продукт отсасывают, промывают петролейныл 1 эфиромн еще раз перекристаллизовьппцот из этацола,ТТ. цл. гидрохлорида 139 в 1 С (разложение),Т, пл. и-толуолыэого сульфоцата 127,5- - 129,5 С. П р ц м е р 2. 4-амина.а-циклогексил,5-дц.бром-и-(3.,пцперидицог 1 ропцл) бецзц л о в ы йспирт,1 г 4-амнцо-бром-и-цнклогвксил-и-(3-пиперцдццопроццл) бепзилового спирта растворяют в 40 лгл уксусной кислоты. К этому раствору црикапываэот, 1 эазмешивая, свюесь 0,49 гброма и 5 л 1 л уксусной кислоты. После этогосмесь еще размешивают н течение 1 часа, азагем ее приливают в состоящую из льда инатроиного щелока сл 1 есь, следя за тем, чтобызп; чепце рН оставалось в щелочной области.Потом экстрагцру 1 от хлороформом, высушивают хлороформпу 1 о вытяжку над сульфатомна-:;ц 1 г 1 ц растворцтель отгоняют в вакууме.Остаток растирают с содержащим немногоэтанола петролейным эфиром, п 1 эол 1 ыва 1 отпетролейцым эфиром и перекрцсталлизоныва 1 от, 113 этаноля.Т, цл,: 121 - 124 С,П р и и е р 3,4-амино-З-брол 1-и.циклогексил.и (3-пцперидццопропил) бензцловый спирт,10 г 4-,амцно ациклогексил-а-(3.пиперидинопропил) бензилового спирта растворяют в45 БО 55 60 66 П р и и е р 5. 4-амнно-и-цнклогексил,5-дихлор-и- (ниперидинопропил) б е н з и л о в ы й спирт,4 г 4-амнно.хлор-и-циклогексил-и-(3-пиперидинопропил) бензилового спирта растворяют в 100 мл уксусной кислоты. При перемешнвацнц к этой смеси сразу добавляют раствор 0,8 г хлора в 20 мл уксусной кислоты, перемешивают еще в течение 1 часа, а затем выливаэот в смесь льда с 10 н. раствором едкого патра, следя за тем, чтобы значение рН все время было щелочным. Затем экстрагируют хлороформом, хлороформную вытяжку высушивают над сульфатом натрия и раствори. тель отгоняют в вакууме, Остаток подвергают хроматографии с 40 г силикагеля, В качестве растворителя применяют сложный эфир ук. сусной кислоты, Содержащие вещество фракции объединяют, упаривают в вакууме досуха и первкристаллизовывают из смеси петролей. ного эфира с этанолом. Т, пл. 143 - 145 С,П р и м е р 6, 4-амино З.бром-хлор-а-цик. 150 мл уксусной кислоты. К этому раствору медленно прикапывают, размешивая, при тем пературе 15 С уаствор 5,05 г брома в 40 млуксусной кислоты. Этот раствор выливают в состоящу 1 оиз льда и 10 и. раствора едкого патра смесь так, чтобы значение рН постоянно оставалось щелочным. Затем экстэрагируютхлороформом, высугиивают хлороформ ную вытяжку над сульфатом натрия и отгоняют 1 р растворитель в вакууме. Остаток хроматогра.фнруют над 400 г основной окиси алюминия.Как растворитель служит хлороформ, к которому в повышающихся количествах добавля.ют уксусный эфир до соотношения 1:1. Содер.15 жащие вещество фракции соединяют, упаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси петролейного эфира.с этанолом, Т. пл, 137 - 139 С.П.ри м ер 4. 4-амино-а-циклогексил,5 дц.20 хлор-а-(3-пиперидииопропил) б е н з и л о в ы йспирт.25 г 4-амино-а-цвклогексил-а-(3-пиперидинопропил) бенэилового спирта растворяют в250 мл уксусной кислоты. К этому раствору25 добавляют при размешивании 25 г ацетатанатрия и оразу вливают весь раствор 9,75 гхлора в 150 мл уксусной кислоты. К полученай смеси прибавляют раствор 10 н. едкогопатра со льдом, следя за тем, чтобы значение30 рН оставалось щелочным. Потом продукт реакции экстрагируют хлороформом, промывают хлороформную вытяжку раствором бисульфита натрия, высушивают над сульфатомнатрия, и отгоняют растворитель в вакууме,а 5 Остаток хроматографируют над 300 г силикагеля, Растворителем служит; уксусная кислота. Содержащие вещество фракции объединя 1 от, упаривают в вакууме досуха, растворяютв ацетоне, кипятят с активированным углем,о филыруют, опять упаривают .в вакууме досуха и перекристаллизовывают из этанола,Т, пл, 143 - 145 С,420170 или бром, Ка и К, - могут быть одинаковые или различцыс, разветвлсццые или пе 1 гвзветвлецые алкильцые, диалкцламипоалкильцые, цвклоалкильцыс, фецильцыс, аралквльцыс илц 5 адамацтильцыс радикалы, причем один.цз радикалов Ка.или Кз водород, или вместс с азотом образуют кольцо пирролпдпца, пиперцдица, папераэгца, морфолица, гексаметцлсцимпца плп камфидица, которое может быть заО мещецо оксп-, алкокспфецильнымц пли цпзшими алкпльцымп радпкаламп, К 4 - 1 еразцствлеииый пли развствлеццый алкильиьш ццклоалкильцый, порборцильцый, фсцильпый, аралхилшыи, пафтильцый, пири 15 дильшп цли тцепцльиый радикал, ццклоалкильцы 1 радикал, замещсццый гидросильными пли гцзпими алкильцыми радикалами или фепильцый радикал, замещецць оксиалкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторхстил-,20 фецил-, фецокагруппами .и фтором, хлором, илл бромом цли цх солей, оглггчагоц 1 ггйся тем, что соедпцсцпе общей формулы ИВ О 1СН -11,де: К, Ка, Кз и К - имеют гслогецир от изсстпьи дующим выделением 1 ег всстцым способом н снобде соли. укт 3 ыс 3 гсцця, способов, с цосленого продукт пздцом дс .ги и и. Сосгаитель Т, Власов вктор Л. Емельянова Текред 3. Тараненкокорректор В. Кочкарсв аказ 3059ЦНИИ Изд,1409 Государственного к но делам нзоб Москва, Ж 35, РаПони ис Тираж 5 мнтета Совета Мнн етений и открыти 5 шская нвб., д. 4/5 тров СССР пП,Патентф Зак. 6 5.логексил-а-(3-пцперидицопропил) бецзилов.гй спирт,5 г 4-амиио-бром-а-циклогексил-а-(3-пиперидицопропил) бецзялового спирта растворяют в 100 мл уксусной кислоты, Перемешивая, к этой смеси медленно добавляют раствор 1 г хлора в 20 мл уксусной кислоты, перемешивают еще в.течеиие 1 часа и выливают в смесь льда с 10 и. раствором едкого патра. Эту смесь экстрагируют хлороформом, а хлороформцую вытяжку, высушивают цад сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии с 50 г оцллкагеля. Содержащие вещество фракции соединяют, упаривают в вакууме досуха и перекристаллизовывают из смеси детролейцого эфира с этаиолом. Т. пл,137 - 139 С, Т. пл. гидрохлорида 139 в 1 С (плавится с разложецлем).Аналогично способам приведенных примеров получают и другие производные амицозахещеииых трет, бутаиолав,Предмет изобретец ия Слособ получения амииозамещецпых третичиых бутацолов общей формулы е На 1 - хлор зли ором, К - водород, хло ОнКГС -СН-СН г-СН-Х, П 1 В; В 9