Способ получения пентациклических соединений

(61) Зависимый от патента -(33) (США)Опубликовано 15,03.74. Бюллетень г 2 10Дата опубликования описания 26.11,74. Государственный коните Совета Министров ССС по делам изобретений и открытий(53) 72) Автор изобретения Иностранец лс фердинандюбнер 1) Заявитель ма 1 ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИ(5 остато ичная мино нная в проспа, алифатн- роматическии я или этериоьныи эфир остаток или в том, что в 20 Й 2, - имеют азанто- или этерифицирсарбоксиамино-) ванизш занный остатокАпг групп а 1 КАЫ знач занны лизам прод- имеют укособом, гид нием целево РЬ, и РЬ 2 - замещенный или 1,2-фениленовый остаток; гденый езаме кта из Настоящее изобретение относится к получению новых, не описанных в литературе пентациклических соединений, например 4 в, Яв,Яс, 8 д-тетрагидродибензо- а,1) -циклопропа(с, Й) -пепталеновых соединений, обладающихценными фармакологическими свойствами.В литературе описан способ получения10-замещенных дибензоциклогепт адиенов, которые являются фармакологически активнымисоединениями и поэтому могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов,Однако в литературе отсутствуют сведенияо получении 4,в, 8 в, 8 с, 8 д-тетрагидродибензо(а, 1)-циклопропа-(с, д)-пенталеновых саед.пений, которые обладают высокой фармакологической активностью.Согласно изобретению описывается способполучения пентациклических соединений общей формулы а 11 - низший алкиленовый Ап - первичная или втор группа,1 х, - водород, этерифициров 5 той или сложный эфир оксигр ческий, аралифатический или остаток; Й 2 и Кз - ВодороД 1 свободн фицированная в простой или с о оксигруппа или алифатический их производных, заключающийс соединении общей формулывестным способом в свободном виде или пееводом его в соответствующее производноерпо азоту, например ацил, окись, четвертичноламмониевое соединение или соль, в виде рацемата или оптически-активного антипода,1,2-фениленовые остатки РЬ, и Рй, могутсодержать в остающихся четырех положенияходин или несколько, преимущественно одинили два, одинаковых или разных заместителей например таких, как метил, этил, н-про 1пил, изопропил, н-бутил или изобутил; свободный, этерифицированный в простой или сложный эфир гидроксил или меркаптогруппа, метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси- н-бутилокси- или изобутилоксигруппа, метилмеркапто- или этилмеркаптогруппа, ацетилоксигруппа, фтор, хлор или бром, трифторметил, нитро-, амино-, в частности динизшийалкиламиногруппа, например диметиламиноили диэтиламиногруппа или ацетил, пропионил или пивалоил; или метилсульфонил илиэтилсульфонил.Низшая алкиленовая группа а 11 означаетметилен, 1,1- или 1,2-этилен или 1,1- 1,2-, 2, -,о .или 1,3-пропилеи, а также 1,1-, 1,2-, 2,2-,2- 1 32,3- или 1,4-бутилен.Аминогруппа Агп представляет собой первичную, преимущественно вторичную аминогруппу, содержащую преимущественно одинзаместитель алифатического характера илиже один заместитель ароматического харакгера. Такими аминогруппами, например являются метиламино-, этиламино-, изобутиламино-, циклоалкиламино- или циклоалкил- низший алкиламиногруппа с 3 - 7 циклическимизвеньями, например циклопропиламино-, циклопентиламино-, циклогексиламино- или циклопропилметиламиногруппа, арил-низший ал.киламино-, ариламиногруппа, где арил означает фениленовый остаток, который можетбыть замещен также как и указанные группыРЬ, и РЬ.Алифатические остатки К, К, или йпредставляют собой аллил, причем эти остагки могут содержать функциональные группы,например, свободные, этерифицированные впростой или сложный эфир гидроксильныегруппы, первичные, вторичные или третичныеаминогруппы и/или кетогруппы в качестве заместителей. Замещенными алифатическимиостатками являются, например, окси-, метокси-, этокси-, хлор-, диметиламино-, карбоксиили карбометокси-метил, формил, карбокспили карбо-низший алкоксил, например карбометокси- или карбоксил, 1- или 2-(окси, метокси-, этокси-, хлор-, диметиламино-, карбокси- или карбометокси)-этил или -пропил, илиацетил, или пиваллоил,Аралифатическим или ароматическим остатком К, является например арил-низшийалкил, арил-низший алканоил или арилоксинизший алкил или арил, где арил означаетфениленовый остаток, который может быльзамещен так же, как и группы Рй, и РЬ например бензил или 1- или 2-фенилэтил; бензог О 15 сО 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ил или фенилацетил; и-оксибензил; фенил; толил, анизил, галогенфенил, нитрофенил, аминофенил или ацетилфенил.Остаток Р, означает преимущественно водород, галоид, низший алкил, окси-низший алкил, Ат-низший алкил, карбоксил, карбо-низший алкоксил, а каждый из остатков Я и К; означает преимущественно водород, низший алкоксил, галоид, низший алкил- окси-низший алкил, галоген-низший алкил, например, трпфторметил, карбоксил или карбо-низший алкоксил.Этерифицированная в сложный эфир карбоксиа мино-низшая алкилгруппа означает карбо-низший алкоксиамино-низшую алкиловчю группу.Исходные изоцианаты и уретаны можногидролизовать, например водными минеральными кислотами или гидроокисями щелочных металлов.Полученные соединения можно общеизвестными способами переводить друг в друга.Так например, полученные первичные амины можно ввести в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами спиртов, при чем получают аминосоединения, Полученные вторичные или первичные амины можно путем обработки кислотными галогенидами или ангидридами также ацилировать, Полученные ацильные соединения можно, например путем воздействия кислотами или гидроокисями щелочных металлов гидролизовать или, например путем воздействия простыми или комплексными гидридами легких металлов, восстанавливать.Далее нитрогруппы можно ввести в аро.матические остатки, например обработкой азотной кислотой в присутствии серной кислоты, или ке путем пиролиза нитратных солей преимущественно в кислой среде, Имеющиеся нитрогруппы можно восстанавливать водородом в момент выделения.Полученные оксисоединения, где В, - окси-низший алкильный остаток, можно этерифицировать в простой и/или сложный эфир известными методами.Полученные кислоты можно этерифицировать в сложный эфир путем обработки спиртами в присутствии сильной кислоты, например хлористоводородной, серной, бензолсульфокислотой или а-толуолсульфокислотой, а также соответствующих конденсирующи х средств, например дициклокарбодиимида, или диазосоединений. Полученные сложные эфиры можно в присутствии кислых или основных средств, например минеральных кислот или комплексных кислот тяжелых металлов, а также карбонатов щелочных металлов или алкоголятов щелочных металлов, гидролизовать или переэтерифицировать в сложные эфиры. Общеизвестным способом полученную кислоту можно декарбоксилировать, например путем пиролиза в отсутствие или в присутствии катализатора или перевести ее в соль. Полученные изомерные смеси можно общеизвест4201 40 5ным способом, например фракционированной дестилляцией или кристаллизацией и/или хроматографией, разделить на отдельные изомеры. Рацемические продукты (либо содержащие ассиметрический атом углерода, либо цет) можно расщеплять на оптические антиподы, например с 1- или 1-винной кислотой, разделением смеси, например фракционировапной кристаллизацией, илц освобождением антиподов из отдельных солей.Указанные реакции проводят общеизвестными способами, например в присутствии разбавителей, или без них преимущественно таких, которые являются инертными по отношению к реагентам и могут их растворить и/или катализаторов, конденсационных или цейтрализирующих средств, если необходимо в атмосфере инертного газа, например азота, при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.П р и м е р 1. Смесь, состоящую из 8 а 8 г 1-изоцианатометилЬ, 8 Ь, 8 с, 8 с 1-тетрагидродибензо (а, 1) циклопропа (с, д) пенталена, 25 мл воды, 25 лл метанола и 1,5 г гидроокиси натрия перемешивают в течение 2 час при 60, оставляют стоять на ночь при комнатной температуре и выпаривают при пониженном давлении: Концентрат экстрагируют диэтил- вым простым эфиром, экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве горячего этанола, раствор охлаждают, подкисляют хлористоводородной кислотой в этаноле ц отфильтровывают полученный осадок, Получают таким образом 8 г 1-аминометилЬ, 8 Ь, 8 с, 8 д-тетрагидродибензо (а, 1) циклопропа (с, г 1) пенталенгидрохлорид, который плавится при температуре выше 290.Раствор 8 г 8 д-бромметилЬ, 8 Ь, 8 с, 8 д-тетрагидродибецзо(а, 1) циклопропа(с, г 1) пенгалена в 50 лл 1,2-диметоксиэтана добавляют порциями к 6 г цианата серебра в виде мелкого порошка, смесь перемешивают в течение 25 час при комнатной температуре. Реакциоццую смесь фильтруют и фильтрат выпаривают под пониженным давлением. Получаютаким образом 8 г 1-изоцианато-метилЬ, 8 Ь, 8 с, 8 д-тетрагидродибензо (а, 1) циклопропа (с, 1) пентален.Пример 2. По способу, описанному в предыдущем примере, получают следующие соединения:8 г 1-(1-амицоэтил)-4 Ь, 8 Ь, 8 с, 8 г 1-тетрагидродибецзо (а, 1) циклопропа (с, г) пснталецгидрохлорид, т. пл. 280 - 282;8 г 1-метиламинометилЬ, 8 Ь, 8 с, 8 д-тетрагидродибензо(а, 1) циклопропа (с, д) пснталенгидфрохлорид, т, цл. 264 - 265 (с разложением) после перекристаллизации из этанола;8 д-циклопропилметиламинометилЬ, 8 Ь, 8 с, 8 г 1-тетрагидродибецзо (а, 1) циклопропа (с, д)пенталенгидрохлорид т. пл. 24 в 2, причем для получения последних двух соединеО 5 25 30 35 45 50 ДД 60666 ний используют соответствующие замешенные уретановые исходные материалы.П р и м е р 3, Смесь, состоящую из 5 г 8 д-метиламинометцлЬ, 8 Ь, 8 с, 8 д-тетрагидродцбензо(а, 1) циклопропа(с, д)пецталена и 15 г льда добавляют по каплям, при перемешивании к 2,0-1 .цл ) ксусцого ангидрида, Через 10 ин после добавления уксусного ангидрида, реакццоьпую смесь доводят посредством 40%-ного водного раствора гидроокиси натрия до основной реакции, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола. Получают таким образом х-ацетилд-метиламицометилЬ, 8 Ь, 8 с, 8 д-тетрагидродибензо (а, 1) -циклопропа (с, г 1)пентален, который плавится при 150 - 252.Предмет изобретенияСпособ получения пентациклических соединений общей формулы:а 1 ЕАМгде Р 1, ц РЙ - замещенный или цезамещенный 1,2-фециленовый остаток; а 11 - низший алкиленовый остаток; Лгп - первичная или вторичная аминогруппа;К - водород, этерифццированная в простой или сложный эфир оксигруппа, алифатический, аралифатический или ароматический остаток;К, и К, - водород, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или алифатический остаток, или их производных, от,шцающигкя тем, что в соединении общей формулыгде Р 1 ь Ръ Кь К и Кз - имеют указан. цые значения; Х - (изоцианато- или этерифицированная в сложный карбоксиамино-) - низшая алкилгруппа, переводят указанный остаток Х в группу формулы - а 11 с - Агп, где аИ и Агп - имеют указанные значения, путем гидролиза с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или переводом его в соответствующее производное по азоту, например ацил, окись, четвертичное аммониевое соединение или соль, в виде рацемата или оптически-активного антипода.