420167

ОПИСАНИЕИЗОЬЕЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскиМ Социалистицеских РеспубликЗависимьй от патента М. Кл. 6 07 с 87/50 Заявлено 15.Х.1971 ( 1715352/23-4) Приоритет Государстооннь 1 й ко 1,.птот Соната Ииннстроа СССР по далаь нзосротеннй и откр;тнйОпубликовано 15.03.74. Бюллетень10Дата опубликования описания 09.08.74 УДК 547,233,07(088,8) Авторыизобретения Иностранцы Девид Делла Белла, Марио Портелли и Джорджио Рензи(Италия) Иностранная фирма Замбон С. п, АеЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ а-АМИНОФЕНОЛА Настоящее изобретение относится к способуполучения новых производных и-аминофенолаобщей формулыйО - С,Н, - ИН - СО - СН СН,-ЯККНСОСН,где К и К - радикалы, имеющие одиноковые или различные значения, и представляют собой водород или СОСН-группу. Новые производные п-аминофенола ооладают ценными фармакологическими свойствами.Широко известен карбодиимидный способ образования пептидной связи в мягких условиях, обладающий рядом преимуществ по сравнецию с другими.Основываясь на этом известном способе, предлагается способ получения новых фармакологически активных веществ, обладающих ценными свойствами. В соотеветствии с изобретением новый способ получения соединений проиведенной общей формулы,заключается в том, что соединение ЯО - СН, - ИН, где К имеет указанные значения, конденсируют при температурах ниже 10 С в среде таких Оерганичеоких растворителей, как тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, с М,Я-диацетил-цистеином в присутствии такого агента конденсации, как карбодиимидпредпочтительно диЕциклогсксилекар боди имид; целевой продукт выделяют известными приемами.В тех случаях, когда в полученном соедцне нии К - Н,Х,К-дцацетил-ццстецн-п-оксцанцлид цлц Х 5-дцацетЕк 1-1 -ццстецн-п-ацетоксцанилид, полученны 1 списанным способом,подвергают гидролцзу в условиях, обеспечивающих избирательное отщепление ацетильной 10 группы, связанной с атомом серы, причемгидролиз пповодят предпочтительно в присутствии этелата натрия прц компатцо 1 темпера ТУРЕ. ИСПОЛЬЗУЯ эт.ЛОВЕ Цй СПИРТ В КаЧЕСГЕЕ растворителя.15 По предлагаемому способу, можно в 1 сдкцию с М,Я-диацстцл,-ццстеццом вводить иаминофенол и затем ацегцлцровать гцдроксильную групп 1 полученного таким Образом соединения при по:;.ОЕцц падко 11 цтего дгсцта 20 ацетилировация, цдпр:, ер хлорцстого ацетц,а, в среде пцрцдццд, получал Х 5-дцацстцл -цистси:.1 Еп 1111 стс .сц-д.1 цлц:1, который .110 жст . ЬЕТь ПО,УЧЕЦ ГДЕ.жс ЦРЯЛ 10 РЕДКЦЦР 11 П.ЯИРТ- оксцан 11 л.ц 1 с Х 5-,11:1 цетц,1-1.-ццстеццом.25 П р н м е р 1. М.К-дцдцетцл.-ццстецц-п-оксцапилцд.К смеси, охлажденной до 0 С ц состоящейиз 20,5 г (0,1 моля) К,Я-диацетил.-цистеина,420167 4 О 45 50 55 Составитель С, Плужнов Техред 3. Тараненко Корректор М, Лейзерман Редактор Л. Емельянова Заказ 1643/15 Изд.1333 Тираж 565 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 10,9 г (0,1 моля) п-аминофецола и 200 мл тетрагидрофурана, прибавляют раствор 22,6 г (0,11 моля) дициклогексцлкарбодиимида и 60 мл тетрагидрофурана при температуре не выше 5 С.После выдержки в течение ночи при тсмпературе 0 С, выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровыва 1 от и полученный прозрачныи раствоз выливают в 1500 мл петролсйцого эфира.При этом после фильтрования получают 22 г М,Б-диацетил.-цистеин-п-оксиацилида с 74%-ным выходом.После перекристаллизации из изопропилового спирта продукт имеет т, пл. 161 в 1 С; а Р" - 17,2 (с = 8% в метаноле), Результаты анализаНайдено, %: С 52,33; Н 5,46; М 9,47, Ь 10,85.С,з 1-1 ь 1,О,8Вычислено, %: С 52,69; Н 5,44; Х 9,45; Ь 10,82.К,Я-диацетил.-цистеин-п - оксцаццлид может быть выделен из реакционного раствора путем отфильтровывания дициклогсксилмочевины,;выпаривания тетрагидрофурана и последующей кристаллизации остатка из нзопро. пилового спирта.П р и м ер 2. Г-ацетил-цистеи 11-п-оксиетнилид 29,6 г (0,1 моля) К,Я-диацетил.-цистеицп-оксиацилида, приготовленного, как было описано в предыдущем примере 1, растворяюг в 29,6 мл 1 и. раствора этила:а натрия в этиловом спирте.После выдерхкки в течение 5 мин при комнатной температуре раствор охлаждают до 0 С и подкисляют по конго красному концентрированной соляной кислотой. Выпавший хлористый натрий отфильтровывают и раствор выпаривают в вакууме досуха, При этом получают кристаллический остаток, который после кристаллизации из 50%-цого водноэтанольного раствора весит 17,2 г (67%- ный выход) и плавится при температуре 205 206 С; од= - 53 (с= 3% в метаноле),Найдено, %: С 51,69; Н 5,60; М 10,99; Я 12,60.СН,МОЬВычислено, %: С 51,95; Н 5,55; Х 11,01; Я 12,61.П р и м е р 3. К,В-диацетил-ц 11 степн-и-ацетокспацилид.М е т о д А. К раствору 29,бг (0,1 моля) К,Я-диацетил.-цистеин-п - оксианилида, приготовленного по примеру 1, в 100,мл пиридица прибавляют 8,6 г хлористого ацетила (0,11 моля) при температуре ниже 40. 5 1 О 15 20 25 3 О После выдержки в течение 1 часа при комнатной температуре, раствор выливают в 600 мл ледяной воды, выпавший продукт отфильгровывают, промывают и сушат,При этом получают 31,4 г Х,Ь-диацетил.-цистеин-п-ацетоксиацилида с 98%-ным выходом.После кристаллизации продукта из этилового спирта Р он имеет т. пл, 197 в 1 С;1 а Р" = - 44,3 (с = 2% в метаноле),Найдено, %: С 53,27; Н 5,40 М 8,40; 8 9,44, С,з Н,вМз 058.Вычислено, %: С 53,24; Н 5,36; Х 8,27;5 9,47.Метод Б, К раствору, охлажденному до 0 С и со стоящему из 20,5 г (0,1 моля) Х, Ь- диацетил.-цистеица и 15,1 г (0,1 моля) пацетоксианилипа в 200 мл тетрагидрофурана, прибавляют раствор, содержащий 22,6 г (0,11 моля) дициклогексилкарбодиимида в 60 мл тетрагцдрофураца при температуре не выше +5 С.После выдержки и течение ночи при перемешивании прц температуре 0 С, раствори- тель выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают 100 мл диметилформамида.Дициклогексилмочевицу отфильтровывают и профильтрованный раствор выливают в 300 мл воды, При этом получают Х,В-диацетил-цистеиц-п-ацетоксианилид, обладающий характеристиками, идснгичцыми тем, которые были получены для продукта, приготовленного по методу А,Предмет изобретения Способ получения производяных и-аминофецола оощсй формул 11КО - С,Н,-ХН - СОСН - СН, - ЯКМНСОСН,1 - форма,где 1 и Г - одинаковые или различные радикалы, представлякпцие собой водород или СОС 11 з - группу, отл и ч а ю ш и йс я тем, что соединение формулы КО - СвН, - МН, где К имеет указан 1 ые значения, конденсируот с К,Я-диацетил-цистеином при температурах ниже 10"С в среде органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, ацетоцитрил и этилацетат, в присутствии агента конденсации, такого как карбодиимид, предпочтительно дициклогексилкарбодиимид и полученный продукт или выделяютили подвергают дезацетилированию в условиях, обеспечивающих избирательное отщепление ацетильной группы, связанной с атомом, серы.