Способ получения стероидных (16, 17с)-3-арил-5 метилпиразолов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистические Республик374307 Зависимое от авт. свидетельства- Заявлено 10.Х 1.1970 ( 1497442/23-4 1, Кл, С 07 д 49/18С 07 с 173/10С 07 с 169/2 заявки-с присоединен Комитет по делам изобретений и открыт лри Совете Министр сесрИнститут органической химии им. Н. Д, Зелинского явитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ 17 с)-3-АР ИЛ-МЕТИЛ П И РАЗ ОЛ О-0Г Изобретение относится к способу получения новых стероидных (16, 17 с) арилпиразолов, которые могут быть использованы в качестве физиологических активных веществ и в их синтезе. 5Известные способы синтеза стероидных (16, 17 с) -5-метилпиразолов состоят либо в конденсации гидразинов с 16 а, 17 а-окисями стероидов в щелочной среде, либо в конденсации гидразинов с 16 Р, 17 Р-окисями или 16, 10 20-дикетостероидами. Первый из них непригоден для синтеза арилпиразолов, поскольку реакция в этих условиях останавливается на стадии образования д(2 О) "-арилазоа-оксистероидов, Второй и третий способы, хотя и 15 пригодны для получения арилпиразолов, но исходят из весьма трудно доступных соединений.Предлагаемый способ состоит в конденсации 1 ба, 17 а-окисей с арилгидразинами с об О разованием азоаллильных спиртов и дальнейшей циклизации их в арилпиразолы кипячением в диоксане в присутствии кислоты, с выделением целевого продукта известными приемами: 25 Циклизацпя арилазоаллильных спиртов в арилпиразолы ранее не известна.П р и м е р 1, 3-Ацетат А-андростенол-ЗР- (16, 17 с)-3-фенил-метилпиразола. К раствору 200 мг 3-ацетата 20-фенилазо-, т(О)- прегнадиендиола-ЗР, 1 ба в 5 мл абсолютного диоксана добавляют 50 мг сульфосалициловой кислоты и смесь кипятят в течение 40 лшн, после чего разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 125 мг (70%) 3-ацетата -андростенол-ЗР- (16, 17 с) -3- фенил-метилпиразола, т. пл. 181,5 в 1,5 С (из водного ацетона), ИК-спектр ( см -): 3035, 1730, 1600, 1515, 1245. Найдено %: С 78,03; Н 8,24; Х 6,38 С 29 НзвОИ, Вычислено %: С 78,37; Н 8,18; 1 ч 6,32.П ри м ер 2. Л 5-Андростенол-ЗР-(16, 17 с)- 3-фенил-метилпиразол. К раствору 3,5 г 20-фенилазо-, д -прегнадиендиола-ЗР, 16 а в 85 мл абсолютного диоксана добавляют 850 мг сульфосалициловой кислоты и смесь кипятят в течение 1 час. Выпавший при этом осадок отфильтровывают и промывают ацето;0 ОН 0 Н ном. Получают 2 г -андростенолР-(16, 17 с)- 3-фенил-метилпиразола, т. пл. 192 - 197 (из тетрагидрофуран-гексана), ИК-спектр (7, см-): 3350, 3450, 1600, 1515, И з 4 в 1 (С 1,17), Найдено %: М 7,08. С 27 Н 340 Хз. Вычислено %: М 6,96. Ацетилированием 20 мг пиразола с помощью 1 мл пиридина и 0,5 мл уксусного ангидрида (20, 16 час) получают 3-ацетат гК раствору 9,55 г 1 ба, 17 а-эпоксипрогестерона в 50 мл абсолютного диоксана добавляют 10 мл этилформиата и 1,5 мл раствора концентрированной серной кислоты в диоксане (3 капли серной кислоты в 3 л 4 л диоксана) и кипятят в течение 30 мин. После охлаждения к реакционной смеси приливают 1 мл пиридина, метанол и разбавляют раствором бикарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 6,38 г 16 а, 17 а-эпокси- этокси-лз, 5-прегнадиенона, т. пл. 123 в 1 (6%) (из метанола с добавлением пиридина). ИК-спектр (7, см-): 1710, 1656, 1630. ар+ 122 (С 0,945) . Найдено %; С 77,24, Н 9,16, СззНззОз. Вычислено %,: С 77,31; Н 9,27. К раствору 1,5 г 16 а, 17 а-эпокси-этокси-з з-прегнадиенонаи 1,5 г основания фенилгидразина в 100 мл этанола добавляют 20 капель уксусной кислоты и смесь выдерживают при 20 в течение 3,5 час, после чего разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 1,4 г (77%) 3-этокси-фенил азо-лз ", г 7 ро) прегнатриенолаа, т. пл. 190 в 1 (из водного ацетона), ИК-спектр (1, см): 3515, 3040, 1660, 1635. Найдено %: С 78,08. Н 8,51; К 6,48. Сз 9 НззОз%. Вычислено %: С 78,02; Н 8,52; Х 6,27. Раствор 950 мг этого фенилазоалильного спирта и 150 мг сульфосалицилловой кислоты в 38 мл абсолютного диоксана кипятят в в течение 30 мин, затем разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Хроматографированием последнего на силикагеле в андростенол-ЗР- (16, 17 с) -3-фенил-метилпиразола, т. пл. 178 - 181 (из водного метанола), не показывающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с вышеописанным образцом. П р и м е р 3, Л 4-Андростенон-З-(16, 17 с)-3- фенил-метилпиразол,системе эфир-гексан (1: 1) получают 410 мг10 (51%) 4-андростенон- (16, 17 с) -3-фенил- метилпиразола, т, пл. 167 - 168 (из водногоацетона), а 1 рз 4 - 33,5 (С 0,961), ИК-спектр(, см - ): 1660, 1607, 1590, 1505. Найдено %:С 80,42 Н 810; Х 7,17 С 7 Нз 201 Чг. Вычислено15 %; С 81,00; Н 8,00, И 7,00.П р и м е р 4, л 4-Андростенои-З-(16, 17 с)-3- гг-хлорфенил-метилпиразол, К раствору 1 г1 бгг, 17 а-эпокси 3-этоксид-прегнадиенона в 80 лгл этанола добавляют раствор 1 г осно 20 вания и-хлорфенилгидразина и 20 капель уксусной кислоты, смесь оставляют на 3 час при20, после чего разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 800 мг(60%) 3-этокси-и-хлорфенил-азо Аз17 (")25 прегнатриенола, т. пл. 186 в(из водногоацетона). ИК-спектр(, см ): 3490, 3020, 1660,1638. Н айдено %: С 71,93; Н 7,86 -С 29 Н 370,%С 1. Вычислено %: С 72,42; Н 7,70,Раствор 700 мг этого продукта и 100 мг сульфосалициловой кислоты в 15 мл абсолютногодиоксана кипятят в течение 20 мин, затем разбавляют водой и отфильтровывают выпавшийосадок, Хроматографированием на флоризилев системе эфиргексан (1: 1) получают 310 мгЗБ (50%) 4 - андростенон- (16, 17 с) - 3-и-хлорфенил-метилпиразола, т, пл. 167 - 169. ИКспектр (, см - ): 1680, 1615, 1595, 1505 аЦ 4- 66 (С 0,836). Найдено %: С 74,15; Н 7,08;С 27 Нз 10 ЫзС. Вычислено %". С 74,34, Н 7,13.4 о П р и м ер 5. Л 4-Андростенон-З(16, 17 с)-3- и-нитрофеиил-метилпиразол,374307 Предмет изобретения 29 25 Составитель Г. ЖуковаТекред Л. Богданова Редактор А, Батыгин Корректор Е. Талалаева Заказ 245/904 Изд. М 346 Тираж 523 Подписное ЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушскаи наб., д. 4/5Тип. Харьк. фил, пред. Патент К раствору 2 г 16 а, 1 а-эпокси-б-прегненол- ЗФ-онав 100 мл этанола добавляют горячий раствор 2 г основания и-нитрофенилгидразина в 100 м г этанола и после охлаждения 0,3 м г уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают сутки при 20, после чего разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 1,4 г (70 о ) 20-п-нитрофенилазо-,л зо 1-прегнадиендиола-ЗФ, 16 а, т. пл.203 в 2 (из водного ацетона), ИК-спектр (, см-) 3430, 1630, 1610, 1590, 1530, 1440, 1345 Раствор 1,5 г этого соединения и 225 мг сульфосалициловой кислоты в 40 мл абсолютного диоксана кипятят в течение 1 час, затем разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 1,2 г (80 о/о) Лв-андро. стенол-ЗР (16, 17 с) -3-а-нитрофенил-метилпиразола, т. пл. 202 - 204 (из водного ацетона). ИК-спектр (г, слг в ): 3568, 3420 в 33, 1605, 1520, 1335, 860. Найдено /,: С 72,24, Н 7,43 С 27 НззОзКз. Вычислено %, С 72,48; Н 7,38. От раствора 220 мг этого пиразола, 3,4 мл свежеперегнанного циклогексанона в 20 м,г абсолютного толуола отгоняют 5 лгл толуола, после чего к охлажденной смеси приливают раствор 250 лгг изопропилата алюминия в 20 мл абсолютного толуола и кипятят 1 час. Избыток изопропилата алюминия разлагают 50 мл 50 о/о-ной уксусной кислоты и то луольный слой отделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом и экстракт присоединяют к толуольному раствору, промывают раствором бикарбоната натрия, водой и упаривают. Полученное масло обрабатывают гек саном, образующийся при этом осадок отфильтровывают и промывают гексаном. Получают 200 мг (90%) л 4-андростенон-З-(16, 17 с)- 3-и-нитрофенил-метилпиразола, т. пл, 244 - 246 (из водного ацетона). ИК-спектр (, см-): 15 1673, 1612, 1600, 1515, 1330, 865, ал - 92,5(С 0,830) . Найдено о : С 73,01; Н 7,05.С 2 тНз 10 зХз Вычислено /о С 72,80, Н 6,96 Способ получения стероидных (16, 1 с)-3. арил-метилпиразолов, отличающийся тем, что арилазоаллильные спирты стероидного ряда кипятят в диоксане в присутствии кислоты и продукт выделяют известными приемами.