Способ получения мета-бензоилгидратроповой кислоты или ее соли со вторичным амином

(31) 49925-А/75 2) 05.06.75 3) Италия Государственный комитет 153) УДК 547.589.5.0(0 Э 8.8) евам нзабретенийи открытий 3) Опубликовано 25.12.78. Бюллетень5) Дата опубликования описания 03.01.,72) Автор изобретения Иностранец Леандро Байокки(Италия) Иностранная фирма Ациенде Кимике Риуните Анджелини франческо А.С,Р.А.ф. С.п.А.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯБЕНЗОИЛГИДРАТРОПОВОЙ КИСЛОТИ ЕЕ СОЛИ СО ВТОРИЧНЫМ АМИНО овыи способ получения повой кислоты, которая ие в фармакологических ичные способы полученпч Так, по одному из изиспользуют ат-бензоилпо приведенной далее дий перерабатывают в илгидратроповую кислученпя т, схем с=о о которого следующая: с=о вес соон оон снгва н-с соосгвсн - сна сооссн - стт и-соон Предлагается нл-бензоилгидратронаходит примененпрепаратах.Известны разлэтого соединения.вести ых способовтолуол, которыйсхеме в пять стацелевую л-бензо Кроме того, один пз промежуточных продуктов реакции оказывает очень сильно раздражающее действие, а для второй стадии требуется использование чрезвычайно токсичного КС 1 х 1.Далее два продукта реакции (Ч и И) необходимо очищать в хроматографической колонке, что также усложняет процесс. Все указанные осложнения не позволяют получать целевой продукт с высоким выходом ( - 6,0 а/а, считая на .и-бензоилтолуол 11.Другой способ по .я-бензоилгпдратроповой кпслоть а получения Яс=о -55 60 65 позволяет достичь общего выхода продукга, считая на исходную 2-хлорбензойну кислоту, 16,8/, 2, Однако трудность получения м-кар боксифенилпропионитрила ограничивает возможность широкого использования этого способа.Целью изобретения является повыше - ние выхода и чистоты целевого продукта, а также упрощение процесса.Новый двухстадийный способ осуществляют конденсацией 2-бензоилциклогексанона с пировиноградной кислотой или ее этиловым эфиром в присутствии додецилсульфоната натрия, уксусного ангидрида или и-толуолсуфокислоты в качестве катализатора при 150 - 170 С с последующими нагреванием выделенного промежуточного 7-бензоил-З-метил,4,5,6 - тетрагидробензо- Ь фуранонаили его содержащей реак ционной смеси при 200 в 2 С в присутствии гидрохлорида пиридина в качестге катализатора и выделением целевого продукта в виде кислоты или соли вторичного амина, Это обеспечивает выход целевого продукта до 36%.Пример 1.А, Смесь 10 г (0,0495 люль) 2-бензоилциклогексанона, 5,8 г (0,066 моль) пировиноградной кислоты и 0,2 г (1,27 о додецилсульфоната натрия нагревают при 150 С в течение 15 ч, После охлаждения получаемый сырой продукт реакции эксграгируют этиловым эфиром и эфирный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, после чего высушивают, Полученный после удаления растворителя остаток (9 г) подвергают хро матографическому разделению в колонке, наполненной 81 О, используя в качестве элюента смесь циклогексан: этиловый эфир з соотношении 7: 3. Получают 3,2 г (выход 25,4%) 7-бензоил-З-метил,4,5,6 - тетрагидробензо Ь 1 фуран-она, После перекристаллизации этого продукта из смеси гексана и этилацетата его т, пл. составляет 79 - 81 С.Найдено, %; С 75,59; Н 5,53,СоН 40 з,Вычислено, %: С 75,57; Н 5,55.Спектр ЯМР (в СЭС 1 тетраметилсилан): 51 - мультиплет между 7,3 и 8 б (5 Н), ароматические протоны; синглет при 1,9 б (ЗН), метил,Инфракрасный спектр (СНС 1 з): со 1775 см -(ароматический кетон),Б. Смесь 5 г (0,0197 моль) указанного продукта с 25 г (0,218 моль) хлоргидрата пиридина нагревают при 230 С в течение 3 ч, Затем ее охлаждают и реакционную массу вводят в воду. Слой масла, который отделяется, кристаллизуют путем затравки, потом фильтруют, высушивают и перекристаллизовывают из смеси гексана и бепжлд Выхол пполчкта оеакции составляет 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 4 г (80%), т. пл. 93 - 94 С (даже при смешивании с контрольным образцом).Пример 2.А, Смесь 202 г (1,0 люль) 2-бензоилцик. логексанона, 348 г (3,0 моль) этилового эфира пировиноградной кислоты, 4,1 г (0,74%) додецилсульфоната натрия и 51 мл (0,54 люль) уксусного ангидрида нагрев чют при 160 - 170 С в течение 40 ч, удаляя при этом часть образующихся летучих (этилацетат, вода и т. д,). После охлаждения реакционную массу растворяют в этиловом эфире, эфирный раствор промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой и далее выпаривают досуха,Остаток (183 г) растворяют при нагр- вании в 150 мл метанола и раствор выдерживают в холодильнике в течение ночи. Получают 113 г (выход 44,5%) продукта с т. пл. 73 - 77 С.Б. Этот продукт (113 г, 0,44 моль) об рабатывают 5 вес. ч. (4,9 моль) хлоргидрата пиридина, так описано в примере 1, в результате чего получают 100 г сырого целевого продукта, выход после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата составляет 69 г м-бензоилгидратроповой кислоты с т. пл. 91 - 95 С, Дополнительно получают 15 - 20 г продукта за счет извлечения из маточных растворов (выход 74,3 - 78,6 о/о ),Пр и мер 3. Смесь 20 г (0,099 люль) 2-бензоилциклогексанона, 21,6 г (0,185 моль) этилового эфира пировпноградной кислоты и 0,2 г п-толуолсульфокислоты (0,48/о) нагревают при 150 С в течение 15 ч. Затем при температуре до 150 С/1 мм рт. ст. отгоняют избыток исходного эфира и летучие побочные продукты реакции, По лученный (примерно 30 г) остаток нагревают в течение 10 ч при 230 С вместе с 5 вес, ч. хлоргидрата пиридина, После охлаждения получаемый сырой продукт вводят в воду и экстр агируют простым эфиром. Остаток после выпаривания растворителя отгоняют с водным паром до прекращения отгонки маслянистого продукта. Оставшуюся часть, которая не отогналась, экстрагируют простым эфиром, эфирный раствор тщательно высушивают над сульфатом натрия и к высушенному раствору добавляют диэтиламин до тех пор, пока среда не станет щелочной. Таким образом осаждают соли диэтиламина (16 г), После фракционированной кристаллизации с использованием смеси гексана и этилацетата получают диэтиламиновую соль м-бензоилгндратроповой кислоты (11,84 г, выход 36,6%) с т. пл. 102 - 104 С.Эту соль растворяют в 100 мл воды и до бавляют к пей рассчитанное количество 2 н. соляной кислоты (18,1 мл).Свободную кислоту после осаждения отФильтровывают, промывают водой и вы639441 Формула изобретения Составитель Г, Андион Техред С. Антипенко Корректор С. Файн Редактор О. Кузнецова Заказ 967(1515 Изд. М 340 Тираж о 1 Подписное НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Тип. Харьк, фил, пред. Патент сушивают, выход 9,2 г (100 Ь), т, пл. 91 -95 С,Способ получения м-бензоилгидратроповой кислоты или ее соли со вторичным амином, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, чистоты целевого продукта и упрощения процесса, 2-бен зоилциклогексанон подвергают конденсации с пировиноградной кислотой или ее этиловым эфиром в присутствии додецилсульфоната натрия, уксусного ангидрида или и-толуолсульфокислоты в качестве ка талпзатора при 150 - 170 С с последующим нагреванием выделенного промежуточного 7-бензоил-З-метил,4,5,6 - тетрагидробензоЬфуранопа- нли реакционной смеси, его содержащей, при 200 - 230 С в присутствии гидрохлорида пиридпна в качестве катализатора и выделением целевого продукта в виде кислоты пли соли вторичного амина. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1. Патент Франции Мз 1546478, кл. С 07 С, опублик. 1968,2. Патент Франции Мз 2163875, кл. С 07 С, 51/00, 1974,