Способ получения d-глюкофуранозидов

352213 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента 1,М, Кл; С 07 с 81 ЩОС 070 5/14 Заявле 0.17,1970 ( 1425392/2 Приоритет 10.1 Ъ.1969,МА, ВНРОпубликовано 31.Х.1972, Б 1 оллетець ,33 Комитет по деламиаобретеиий и открытилри Сосете МииистроеСССР К 547 455 623 (088 8 547.455,666 (088.8 Дата о икования описания 11,1.1973 Авторыизобретения Иностр Арпад Гереш и(Венгерская Народ Иностранное Мадьяр ТудоманцыМаргит Бартаая Республикаредприятиеуш Академиая Республика) аявите ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-ГЛ 1 ОКОфУРАНОЗИДОВ Предлагается способ получения Ю-глюкофуранозидов формулы НС - 0 - В 1С - О СН - О щенныи ной или омом га лкоксиль где А - группа цикло подвергают частично зу, образовавшуюся 0 глюкофуранозу форму лкилидена,у кислотному1,2-циклоалклы- 6 атомов угл идроли- иден-РК и Я 2 и ена с Й 2 - атом водорода и разуют группу циклоал л д ми углерода.Предлагаемый способ основан в органическом синтезе взаим глюкозы с циклоалифатическим тичном гидролизе 1,2,5,6-дицикло глюкофуранозы и бензилирован алкилиден-Ю-глюкофуранозы. О получить ряд новых соединений, ценными фармакологическими свПредлагаемый способ заключ ил ки есте об - 7 атомаС - 0С-О1 на известном одействии 0- кетоном, час- алкилиден-сии 1,2-циклон позволяетобладающихойствами. ается в том,НО С - ОНСН-ОН где К - моно- или дизам логена или низшей алкил ной группой бензил;К, - алкил, содержащи рода; о 0-глюкозу подвергают взаимодеистви соответствующим циклоалифатическим кет м в присутствии катализатора, полученну 2,5,6-дициклоалкилиден - 0 - глюкофуранозподвергают взаимодействию с галогенидом замещенного бензила и выделяют продукт, где К 1 и К 2 вместе образуют группу циклоалкилидена, или подвергают его взаимодействию с соответствующим алифатическим спиртом с последующим выделением целевого продукта, где К - алкил и К 2 - атом водорода, обычными приемами.В реакции взаимодействия 0-глюкозы с циклоалифатическим кетоном в качестве катализатора можно использовать серную, соляную кислоты, сульфат цинка или хлористый цинк.Реакция может протекать преимущественно в присутствии алифатической карбоновой кислоты, которая действует, в первую очередь, 15 как растворяющий агент и обеспечивает легкую обработку реакционной смеси.Частичный гидролиз 1,2,5,6-дициклоалкилчден-б-глюкофуранозы протекает преимущественно в присутствии спирта и водного раство ра соляной кислоты.Химическая реакция между 1,2-циклоалкилиден-глюкофуранозой и галогенидом заме- щенного бензила протекает предпочтительно в присутствии гидрата окиси щелочного металла 25 или гидрата окиси щелочноземельного металла, особенно в присутствии гидрата окиси калия. Желательно использовать соответствующие хлориды бензила.Процесс получения предлагаемых соедине ний, у которых К, - алкил и К 2 - атом водорода, взаимодействием соединения, где К, и К 2 вместе образуют группу алкилидена, с безводным спиртом, ведут в присутствии кислоты. Для этой цели можно употреблять разбавлен- З 5 ные галоидводородные кислоты, например соляную, или серную кислоту. В качестве спирта можно использовать например, этанол, метанол, пропанол, аллиловый спирт, изопропанол, бутанол, изобутанол и др, 40Первую стадию процесса проводят при 60 - 100 С в течение 6 час и,получают дициклоалкилиденглюкофуранозу в виде кристаллов,вторую стадию процесса осуществяют при 50 С в течение 2 час. Химическое взаимодействие 45 между 1,2-циклоалкилиден-б-глюкофуранозой, получаемой в виде кристаллов, и замещенным хлоридом бензила проводят преимущественно при повышенной температуре, в частности при 80 - 100 С, и образующаяся 1,2-циклоалкили ден,5,6-три- (замещенный бензил) -0-глюкофураноза может быть превращена в алкилпроизводные в результате обработки ее спиртом в присутствии соляной кислоты при комнатной температуре. 55Пример 1. Смесь 100 г безводной 0-глюкозы, 500 мл ледяной уксусной кислоты, 1200 мл циклогексанола и 10 г безводного хлористого цинка нагревают при 80 С в течение 6 час при перемешивании. Образующийся про зрачный раствор выпаривают в вакууме до половины его первоначального объема и к остатку приливают раствор кислого углекислого натрия в таком количестве, чтобы значение рН превышало 7, Продукт реакции осаждается в 65 виде масла. Смесь экстрагируют бензолом,раствор бензола промывают нейтральным растворителем и растворитель отгоняют. Послеперекристаллизации осадка из бензина получают 1,2,5,6-дициклогексилиден-й-глюкофуранозу с высоким выходом, т, пл, 129 - 131 С;аД 0,0 (этанол).Найдено, /о. С 63,40; Н 8,28,Вычислено, /,: С 63,51; Н 8,29.П р и м е р 2. 9,35 г 1,2,5,6-дициклогексилиден-Р-глюкофуранозы смешивают с 370 м,гбезводного этанола и 93,5 мл 2 н. соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 50 Сдо образования раствора, раствор выдерживают при 50 С в течение 30 мин, после чего егоподщелачивают гидратом окиси аммония, разбавляют 1500 мл воды, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток нагревают с этилацетатом, после чего смесь охлаждают и фильтруют. Получают 1,2-циклогексилиден-й-глюкофуранозу с высоким выходом в виде белыхкристаллов, т, пл. 148 в 1 С; а 1 4,86.Найдено, %: С 55,48; Н 7,95.Вычислено, %: С 5,38; Н 7,75.П р и м ер 3, 532 г хлористого бензила нагревают до 105 С, к нему по частям добавляют смесь 26 г 1,2-циклогексилиден-д-глюкофуранозы и 118 г измельченного в порошокгидрата окиси калия при температуре ниже105 С. Реакционную смесь перемешивают набане, нагретой до 105 С, в течение 5 час, послечего ее охлаждают и смешивают с бензолом иводой. Бензольную фазу отделяют, очищают иотгоняют при 170 - 180 С/0,5 мм рт. ст. до достижения постоянного веса. Получают 1,2-циклогексилиден,5,6-три-О-бензил- глюкофуранозу с высоким выходом, ссЯ - 25,3 (хлороформ),Найдено, %: С 74,36; Н 7,31.Вычислено, о/о: С 74,69; Н 7,22.П р и мер 4. 11,4 г 1,2-циклогексилиден 3,5,6-три-О-бензил-й-глюкофуранозы растворяют в небольшом количестве этанола, послечего добавляют этанольный раствор солянойкислоты в количестве, необходимом для образования 114 мл 2 н. безводного этанольногораствора соляной кислоты. Реакционнуюсмесь выдерживают при комнатной температуре, затем подщелачивают концентрированным раствором гидрата окиси натрия присильном охлаждении, в вакууме выпариваютспирт, полученный остаток экстрагируют хлороформом и фильтруют. Раствор хлороформапромывают насыщенным раствором кислогосульфита натрия, затем водой и высушиваютдо достижения постоянного веса.Получают этил,5,6-три-О-бензил-д-глюкофуранозид с высоким выходом, а - 27,6(хлороформ) .Найдено, %: С 72,72; Н 7,22; этокси 8,95.Вычислено, %: С 72,72; Н 7,16; этокси 9,40.Продукт можно отогнать при 260 С/0,1 ммрт. ст.Заказ 4200/15 Изд.1813 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 45 Типография, пр. Сапунова, 2 П р и м е р 5. Смесь 18 г Р-глюкозы, 35 мл ледяной уксусной кислоты, 20 нл циклопентанола и 1,5 мл безводного хлористого цинка подвергают взаимодействию в течение 5 час аналогично способу, описанному в примере 1, Получают 1,2,5,6-дициклопентилиден-Р-глюкофуранозу с высоким выходом в виде кристаллического вещества.П р и м е р 6. 10 г 1,2,5,6-дициклопентилидеп- Р-глюкофуранозы обрабатывают 30 мл этанола и 10 мл 2 н. соляной кислоты аналогично способу, описанному в примере 2. Получают 1,2-циклопентилиден-Р-глюкофуранозу с высоким выходом в виде белого кристаллического вещества.Пример 7, 10 г 1,2-циклопентилиден-Р- глюкофуранозы, 56 г измельченного в порошок гидрата окиси калия и 25 г хлористого бензила подвергают реакции взаимодействия по примеру 3. Получают 1,2-циклопентилиден,5,6-три-О-бензил-Р-глюкофуранозу с высоким выходом в виде светло-желтого маслянистого продукта, который очищают путем вакуумной перегонки,П р и м е р 8. 10 г 1,2-циклопентилиден,5,6- три-О-бензил-Р-глюкофуранозы подвергают взаимодействию с этанолом или метанолом, содержащим соляную кислоту, аналогично примеру 4, Получают соответственно этил,5,6-три-О-бензил-Р-глюкофуранозид или метил,5,6-три-О-бензил-Р-глюкофураозид в виде маслянистого продукта, который может быть очищен путем вакуумной дистилляции.Аналогично способу, описанному в предыдущих примерах, получают с высоким выходом следующие соединения:1,2-циклогептилиден,5,6-три - О-бензил-Р- глюкофуранозу;1,2-циклопентилиден,5,6-три-О - метилбензил-Р-глюкофуранозу;1,2-циклогексилиден,5,6-три - О - (хлорбензил) -Р-глюкофуранозу;1,2-циклогексилиден - 3,5,6-три - О- (этоксибензил) -Р-глюкофуранозу;1,2-циклогексилиден,5,6-три - О- (диметоксибензил) -Р-глюкофуранозу;1,2-циклопентилиден,5,6-три - О- (диметоксибензил) -Р-глюкофуранозу;1,2-циклопентилиден,5,6-три - О - (диметоксибензил) -.Р-глюкофуранозу;метил,5,6 - три-О - (диметоксибензил)-Р- глюкофуранозид;этил,5,6-три-О-(диметоксибензил) - Р-глюкофуранозид; метил,5,6-три-О- (хлорбензил - Р-глюкофуранозид. Предмет изобретения1, Способ получения Р-глюкофуранозидов формулы где К - моно- или дизамещенный атом галогена или низшей алкильной или алкоксильной группой бензил;К - алкил, содержащий 1 - 6 атомов углерода;К 2 - атом водорода или К, и Кз вместе образуют группу циклоалкилидена с 5 - 7 атомами углерода,отличающийся тем, что Р-глюкозу подвергают взаимодействию с соответствующим циклоалифатическим кетоном, полученную 1,2,5,6-дициклоалкилиден-Р-глюкофуранозу подвергают частичному кислотному гидролизу, образовавшуюся 1,2-циклоалкилиден-Р-глюкофуранозу подвергают взаимодействию с галогенидом замещенного бензила и выделяют продукт, где К и К 2 вместе образуют группу циклоалкилидена, или подвергают его взаимодействию с соответствующим алифатическнм спиртом с последующим выделением целевого продукта обычными приемами.2, Способ по п, 1, отличающийся тем, что 40 реакцию взаимодействия между Р-глюкозой ициклоалифатическим кетоном ведут в присутствии алифатической карбоновой кислоты и кислого катализатора, например хлористого цинка.45 3, Способ по п, 1, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия 1,2-циклоалкилиден-Р- глюкофуранозы с галогенидом замешенного бензила ведут в присутствии гидрата окиси щелочного или щелочноземельного металла.4, Способ по п. 1, отличающийся тем, чтореакцию взаимодействия 1,2-циклоалкилиден,5,6-три-О- (замещенный бензил) -Р-глюкофуранозы со спиртом ведут в присутствии кислоты, например соляной.