Способ получения 7-ациламидо-7метокса-3-р-3-цефем-4 карбоновой кислоты

(1 454742 Союз Советских Социалистических Республик,06.71 (31) 154593 осударстввиныи комите Совета Мииистров СССР по делам изобретеиийи открытий.74. Бюллетень М 4 53) Д 1( 517.7 М(0 публиковано 25 Дата опубликования описавя 03.02,76(72) Лвторы изобретени Иностранцы Симон Хайден Пайнз и Мейер Шлезин(СШЛ) Иностранная фирма Мерк энд Компани ИнкВ. Р, С;-С 15 СН етокси- или кароамоилдоро где Л - во, д,оксигруппа; К - ацил; К - защитная гр низшая алкильная г метил и тому подо Кильная группа, напоксп-, 25 токси- али так ппа, например ал уппа, например ме ные, разветвленна ример трет-бутл 1Изобретение относится к способам получения производных цефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения производных 7- а-аминобензил-З-метилцефалоспорина, заключающийся в том, что сульфоксид пенициллина нагревают при 100 - 175 С в присутствии кислоты, например серной или фосфорной.Предлагается основанный на известной реакции способ получения 7-ациламидо-метокси-3-цефем-карбоновой кислоты общей формулы 1 а далее, галоида,ткильная группа, например галоид(низший) алкил, такои как 2,2,2-трихлорэтил и прочие, аралкпльныи радикал, на. пример бензил, бензгдрл и тому подооныс, замещенныи аралкильный радикал, и именно п-зетоксибензл, о- или п-нитробензил, 3,5- дпметоксибензил и т. и,Радикал К является авилом обшей фор- МУЛЫ где Кз - водород, амин, гуапи гпн, окси-, карбокси-, фтор, тетразолил, сульфогруппа или сульфамин;Кз - фенил, феноксил, фенлтио-,. заме",е- ный фенил, замешенный феноксил, замешенная фенилтиогруппа, моно;шклическсе 5- или 6-членпое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетсроатома в видес.по 1 зода. В качестве примера предпочтительных ацпльных заместителей можно назвать ф;нилацетил, а-аминофенилацетил, 4-карбослетлфенилацетил, 2-карбоксифенилацетпл, 2-метил-феноксиацетил, 2- или 3-фурилацетил, 2-тиенилацетил, а-амина-тиенилацетил, феноксиацетил, З-тиенилацетил, 3-изотиазолилацетил, 4-изотиазолилацетил, фенилтиоацетил, 4-пиридилтиоацетил, тетразолилацетил, афторфенилацетил, й-фенилглицил, 2-окси-В- фенилглицил, 2-тиенилглицил, 3-тиенилглицил, фенилмалонил, З-тиенилмалонил, асульфаминофенилацетил, а-оксифенилацетил, а-аминофенилацетил, а-тетразолилфенилацетил и а-сульфофенилацетил.Способ заключается в том, что сульфоксид эфира пенициллановой кислоты (6-ациламидо-метоксипенициллановой) общей фор мулы где К, К 1 и А имеют указанные значения, обрабатывают кислым агентом при 75 - 140 С в среде растворителя,Кислыми катализаторами могут служить фосфорная кислота, например ортофосфорная, полифосфорная, пирофосфорная и так далее, серная кислота или сульфокислоты, например алкилсульфокислоты, аралкилсульфокислоты, арилсульфокислоты и тому подобное, например метансульфокислота, и-толуолсульфокислота и другие, фосфониевые кислоты, например низшие алкилфосфониевые кислоты, а именно метанфосфониевая, этанфосфониевая и тому подобные; арилфосфониевые кислоты, например фенилфосфониевая кислота и так далее, трифторуксусная кислота, дигалоидметилфосфониевые кислоты, например дихлорметилфосфониевая кислота и т. п.Можно также применять неполные эфиры неорганических кислот, у которых имеется несколько кислотных групп, например моно(низшие) алкильные эфиры серной кислоты, а именно метилсерной кислоты, этилсерной кислоты и тому подобные, или моноэфиры фосфорной кислоты, например монотрихлорэтилфосфорной кислоты, монофенилфосфорной кислоты и др,Некоторые кислые катализаторы, например серная кислота, сульфонатные эфиры и так далее, дают не только нужные продукты с расширенным кольцом (1 а), но и 3-окси- метилцефамовые соединения общей формулы 15 5 о 15 2 О 25 зо 35 4 О 45 50 55 б 3 б 5 Смесь можно разделить на этой стадии и 3-окси-метилцефамовое соединение превратить в нужное цефамовое соединение общей формулы 1 а. Обработка состоит в нагревании раствора цефама общей формулы 1 Ь, чистого или в виде сырой смеси, ангидридом кислоты, например ангидридом карбоновой кислоты, а именно ангидридом низшей алкановой кислоты, включая уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид и тому подобные, в соответствующем растворителе - третичном амиде, например диметилформамиде, диметилацетамиде и так далее, с получением соответственно заме- щенного ацилированного 3-окси-промежуточного соединения, которое сразу подвергается отщеплению карбоновой кислоты с получением целевого продукта.В этом способе можно применять любые растворители, которые инертны к применяемым реагентам, например изобутилметилкетон, диоксан, диэтиленгликоль, диметиловый эфир, диметилформ амид, Х,Х-диметилацетамид; можно также использовать смеси растворителей, которые образуют азеотроп с водой, например бензол (диметилформамид, толуол), бензол (М,Х-диметилацетамид, 1,2-дихлорэтан) и т. п, Реакцию преимущественно ведут в безводной среде, например в присутствии осушающего реагента, такого как моле кулярные сита из хлористого кальция, окиси кальция, уксусного ангидрида, пропионового ангидрида и тому подобных, или применяя упомянутую смесь растворителей, которые образуют азеотроп с водой, и ловушку Дина - Старка для удаления воды, Свободную кислоту - 7-ациламид-метокси-замещенную или незамещенную-метил-цефем- карбоновую кислоту - получают путем удаления блокирующей группы по известному методу, Так аралкильную группу, например бензильную, удаляют восстановлением; и-метоксибензильную группу - обработкой безводной трифторуксусной кислотой; трихлорэтильную группу можно удалить цинковой пылью в уксусной кислоте.Целевые продукты выделяют известным способом. При необходимости полученные соединения известными приемами переводят в соли.П р и м е р 1. 7-метокси-метил- (2-тиенилацетамид) -3-цефем-карбоновая кислота.А. Бензил-метокси-метил- (2 - тиенилацетамид) -З-цефем-карбоксилат.Окись бензил-метокси- (2 - тиенилацетамид) пеницплланата(0,068 г, 0,14 ммоль) растворяют в 3 мл диоксана и добавляют 0,028 ммоль фосфорной кислоты, Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота (колопка с молекулярным ситом) в течение 18 час, Растворитель отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Этилацетатный раствор сушат, снова концентрируют и получают 45 мг сырого продукта, Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (6,0 г) спомощью хлороформенного раствора, содержащего 2 О/о этилацетата. После дальнейшей очистки тонкослойной хроматографией на силикагеле с помощью хлороформа, содержащего 10% этилапетата, получают чистый бензил 7-метокси-метил- (2 - тиенилацетамид) -З-цефем-карбоксилат.УФ-спектр; Хмакс (СНзОН) 260 мк,ЯМР-спектр (СЭС 1 з): б 2,15 ч/млн. (з, ЗН), З-СНз, 3,18 (з, 2 Н), СзНз, 3,43 (з, ЗН), СНзО;3,86 (з, 2 Н), СН, тиенилацетамидной группы;4,98 (з, 1 Н), СзНз; 5,22 (з, 2 Н), СОзСНз; 6,56 (з, 1 Н), ИН; 6,96 (т, 2 Н), тиенил-р-водороды; около 7,25 (т), тиенил-а-водороды; 7,32 (я), СзНз (з - синглет, т - мультиплет).Б. Дибензилэтилендиаминовая соль 7-метокси-метил- (2-тиенилацетамид) -3 - цефем-карбоновой кислоты.Раствор 1 ммоль бензил-метокси-метил-(2-тиенилацетамид) -3-цефем - карбоксилата в 25 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 200 мг 10%-ного палладия на угле при 25 С и давлении 738 мм рт, ст. в течение 1,5 час. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в этилапетате, экстрагируют бикарбонатом натрия и полученную 7-метокси-метил- (2-тиенилацетамид)- 3-цефем-карбоновую кислоту высаживают из бикарбонатного раствора подкислением до рН 2 разбавленной соляной кислотой. Продукт выкристаллизовывают в виде соли с дибензилэтилендиамином. В результате пере- кристаллизации соли из этанола получают почти чистый продукт, т. пл. 153 - 155 С.П р и м е р 2, Бензгидрил 7-метокси-(2- тиенилацетамид) -3-ацетоксиметил - 3 - цефем-карбоксилата,А. Бензгидрил 6-метокси- (2-тиенилацетамид) -3-ацетоксиметил-метил-оксо - 4-тиа-азабицикло (3,2,0) гептан- карбоксилата.1 г бензгидрил 6-метокси- (2-тиенилацетамид)пеницилланата в 50 мл уксусного ангидрида нагревают с обратной перегонкой 20 мин в атмосфере азота, Растворитель отгоняют в вакууме и остаток перераспределяют между водой и этилацетатом. Органический слой выпаривают досуха и получают сырой бензгидрил 6-метокси- (2-тиенилацетамид) -3-ацетоксиметил - 3-метил-оксо-тиа - азабицикло(3,2,0) гептан - 2 - карбоксилата. Его очищают хроматографией на фторосиле.Б. Я-Окись бензгидрила 6-метокси-(2-тиенилацетамид) -3-ацетоксиметил- метил - 7- оксо-тиа-азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбоксилата.600 мг бензгидрила 6-метокси-(2-тиенилацетамид)-3-ацетоксиметил - 3-метил- оксо-тиа-азабицикло(3,2,0)гептан - 2-карбоксилата в 100 мл 50%-ного водного ацетона обоабатывают током озона при температуре льда в течение 6 час. Сырой продукт выпадает после выпаривания ацетона в вакууме. Хроматографией на силикагеле получают как а-, так и Р-изомеры 5-окиси бензтидрила 65 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 метокси-(2 - тиенилацетамид) - 3 - ацетоксиметил-метил- оксо - 4 - тиа - 1 - азабпцикло(3,2,0)гептан-карбоксилата,В. Бензгидрил 7-метокси-(2-тпенплацетамид)-3-ацетоксиметпл-цефем -4 - карбоксплата.По методике примера 1 (стадия Л) 5-окись бензгидрила 6-метокси- (2-тиенилацетамид)- 3-ацетоксиметил-метил-оксо-тиа - 1-азабицикло (3,2,0) гептан-кар боксил ата превр ащают в бензгидрил 7-метокси- (2-тиенплацетамид) -3-ацетоксиметил- цефем - 4-карбоксилата, который хроматографируют на силикагеле с помощью смеси хлороформа и этилацетата (50:1) с получением почти чистого продукта, т. пл. 141,5 в 1 С.П р и м е р 3. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-метокси-(2-тиенилацетампд) -3 - цефем-карбоксилата.А. Я-Окись бензгидрила 6-(2-тиенплацетамид)-3-оксиметил-метокси - 3-метил-оксо-тиа-азабицикло(3,2,0)гептан - 2-карбоксилата.Я-Окись бензгидрила 6-метокси-(2-тиенилацетамид)-3-ацетоксиметил - 3-метил- оксо-тиа-азабпцикло(3,2,0)гептан - 2-карбоксилата растворяют в водном ппридпне (1:1), охлаждают на ледяной бане и добавляют 1 эквивалент 0,1 н. едкого натра. Через 20 мин рН доводят до 5 - 7 и пиридин отгоняют в вакууме, Добавляют этилапетат и органическую фазу промывают водой, 0,05 н. фосфорной кислотой, водой, бпкарбонатом, затем сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают Я-окись бензгидрила 6- (2-тпенилацетампд) - 3-окспметпл-метокси-метил-оксо-тиа - 1- азабицпкло(3,2,0)гептан - 2-карбоксилата..Б. Я-Окись бензгпдрила 6-(2-тпенплацетамид)-3-(карбамоилокспметил) - 6-метоксп- метил-оксо-тпа - 1 - азабицпкло(3,2,0) гептан-карбоксилата.0,5 г Я-окиси бензгидрила 6-(2-тиснплацетамид) -3-оксиметил-метокси - 3-метил-оксо-тиа - 1 - азабицикло(3,2,0) гептап - 2- карбоксилата растворяют в 20 мл метпленхлорпда и медленно добавляют к раствору 1 эквивалент хлорсульфонилизоцпаната в метленхлориде при минус 10 - минус 20 С. Через 2 час реакционную смесь выливают на колотый лед и выпаривают в вакууме почти досуха без нагревания. Остаток хроматографпруют и получают Б-окись бензгидрила 6-(2- тиенилацетамид) -3- (карбамоплокснметил) - 6- метокси-метил - 7-оксо- тиа -1- азабицикло (3,2,0) гептан-карбоксилата.В. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7- метокси-(2-тиенилацетамид) - 3 - цефем - 4- карбоксилата.По методике примера 1 (стадия Л) Я-окись бензгидрпла 6-(2-тиениланетампд) - 3-(карбамоилоксиметил)-6 - метокси-метил- оксо-тиа-азабицикло(3,2,0)гептан - 2-карбоксилата превращают в бензгидрил-карбамоилоксиметил-метокси- (2 - тиенилацетамид5 1 о 5 20 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 65 3-цефем-карбоксилат. Сырой продукт перераспределяют между метиленхлоридом и водой. Метиленхлоридную фазу промывают бикарбонатом натрия и хлористым натрием.Раствор сушат, фильтруют и растворительотгоняют. Остаток хроматографируют на спликагеле с помогцью хлороформа и этилацетата (3: 2) и получают почти чистый бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7-метокси-(2 тиенилацетамид) -3-цефем - 4-карбоксилата.ИК-спектр (СНС 1 З): 1780, 1730 и 1680 см - ,УФ-спектр (СН,ОН): 1. 2640 мк(е 6400).Пример 4. 3- Карбамоилоксиметил - 7 метокси- (2-тиенилацетамид) - 3 - цефем - 4 карбоновая кислота.Холодный раствор 1,36 г бензгидрильногоэфира 3-карбамоилоксиметил-метокси - 7(2-тиенилацетамид) - 3-цефем - 4 - карбоновойкислоты в 10,88 мл анизола перемешивают с5,44 мл трифторуксусной кислоты при 0 С втечение 10 мин, Летучие отгоняют в вакууме,продукт перекристаллизовывают из этилацетата, т. пл. 165 - 167 С,УФ-спектр (буффер, рН 7): Х 463 мк=1, СНзОН).ЯМР-спектр (растворитель - СР,СХ+РО):б 3,48 ч./млн (ОСН з), -3,4 (2-Н неполностью видимо), 5,05 (6-Н, з), 4,91 (10-Н, ),3,86 (13-Нь з).П р и м е р 5. 3- (Ацетоксп метил) - - (2 - тиенилацетамид) -3-цефем - 4-карбоновая кислота.Холодный раствор 100 мг оензгидрильногоэфира 3-ацетоксиметил-(2-тиенилацетамид)3-цефем-карбоповой кислоты в 1,0 мл анизола и 0,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при 0 С в течение 10 мин. К смесидобавляют 50 мл четыреххлористого углерода и реакционную массу выпаривают досуха.Остаток растирают с гексаном. Гсксан удаляют декантированием и остаток растворяютв 10 мл этилацетата. выпаривают до объема1 мл и добавляют дпэтиловый эфир дляосаждения. Осадок перекристаллизовываютиз смеси диэтилового эфира и этилацетата иполучают 3- (ацетоксиметил) -7- (2-тиепилацетамид)-3-цефем- карбоновую кислоту, т. пл.164 С.Следуя методике примеров 1, 2 и 3 н заменив окись бензил-метокси-(2-тиенилацетамид)пеницилланата эквивалентным количе.ством другого замещенного эфира окиси 6 ациламид - 6-метоксипенициллановой кислоты, синтезируют соответствующий эфир 7 ациламид-метокси - 3-цефем - 4 - карбоновойкислоты (1 а), который можно деолокироватьизвестными методами и получить 7-ациламид-метокси-цефем -4 - карбоновую кислоту.В таблице приведены исходные вещества ипродукты, которые можно получить предла.гаемым способом.П р и м е р 32. Бензил-метокси-метил 7(2-тиенилацетамид) -3 - цефем-карбоксилат.0,068 г (0,14 моль) окиси бензил-метокси-(2 -тиепилацетамид)пеницилланата растворяют в 3 мл диоксана и добавляют 0,028 ммоль этилсерной кислоты, Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота через колонку с молекулярными ситами в течение 18 час, Раствори- тель отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой. Этилацетатный раствор сушат, растворитель отгоняют и получают смесь бензил-метокси- метил- (2-тиенилацетамид) -3 - цефем-карбоксилата и бензил-метокси - 3-метил-окси-(2-тиенилацетамид)-цефем- карбоксилата, которую растворяют в растворе 2 мл диметилформамида и 0,5 мл уксусного ангидрида и нагревают па паровой бане в течение 0,5 час, Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магния и хроматографируют, как в примере 1, стадия А, с получением бензил.7- метокси-метил-(2-тиенилацетамид - 3 - цефем-карбоксилата) .Получение исходного вещества - эфира окиси 6-метокси- ациламидпеницилл а новой кис.пот ы.А. Бензил-диазопеницилл анат.0,5 г и-толуолсульфосоли бензил-аминопеницилланата добавляют к смеси 50 мл метиленхлорида, 50 мл льда и 1,5 г нитрита натрия и смесь тщательно перемешивают, К ней добавляют 0,2 г и-толуолсульфосоли в три равные приема с интервалами 5 мин, холодную смесь (10 С) снова смешивают встряхиванием в течение 20 мин, Желтый метиленхлоридный раствор бензил - 6- диазопеницилланата отделяют, сушат над сульфатом натрия при 0 - 10 С, фильтруют и сухой раствор выпаривают при комнатной температуре до обьема около 5 мл.Б. Бензил-азидо-бромпеницилланат.К раствору 2 г бензил-диазопеницилланата в 20 мл метиленхлорида добавляют 20 мл нитрометана, затем 20 мл раствора триэтиламмонийазида. Полученную реакционную смесь охлаждают до 5 С, к раствору добавляют 20 мл раствора бромазида в течение 15 сек. В полученную охлажденную реакционную массу вводят 50 мл 10 н. раствора тиосульфата натрия при бурном перемешивании. После перемешивания еще в течение 2 мин раствор, пает отрицательную пробу на йодокрахмальную бумажку. Затем к раствору добавляют бикарбонат натрия и смесь перемешивают до прекращения выделения СО Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 20 мл метиленхлорида. Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия до прекращения выделения СО. Затем органическую фазу сушат насульфатом магния и выпаривают досуха, получают 1,3 г сырою б-азид-бромпеници,чл аната,27- СН,СС, - С - Сн- Ъ чн, 28- СН,СС,Г- С - сн - ,гсоон 29- СН,СС,о- о ОН 30- СН,СС,0- с-сн-сон 31- СН,СС,Х - 1ич Н 1 чо С- С - СН -О- с - сн5мит Сырой продукт очищают сорбцией его на 2,5 г силикагеля и помещением абсорбата в верхнюю часть колонки с 50 г силикагеля в смеси равных частей гексана и бензола, элюирование ведут этим же растворителем, количество элюа.а 200 мл. Таким образом выделяют из фракций 5 - 10 раствор 6-азидобромпеницилланата (0,550 г), Я 1 этого продукта 0 60 (СНС 1,)ИК-спектр: 4,69 мк (азид), 5,35 мк (р-лактамная структура) и 5,71 мк (эфир), 5 Я,ЧР-спектр: 2,62 т (з, фенил); 4,7 т (з 5 Н);4,79 т (з, СН,С,На); 5,47 т (а, ЗН); 8,41 т (а);8.,63 т (в, гем-СНа).5 15 20 25 зп 35 1 О 40 ОСН,ЩНСН 2 А соов.,Раствор азида триэтиламмония получают растворением 3,0 г азида натрия в 10 мл воды, охлаждая этот раствор до 0 - 10 С, добавляя 20 мл метиленхлорида и по каплям 10 мл серной кислоты (концентрированной) при сильном перемешиванпи. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 5 мл метилецхлорида, соелицецные водные фазы сушат нал хлористым кальцием и добавляют к сухому раствору триэтиламин ло рН 7,0.Раствор бромазида получают охлаждением смеси 5,3 г азила натрия и 16 мл мстилсцхлорида до 5"С, досбавлением к охлажденной смеси 1,28 г брома, затем 4,0 мл ко 5 цецтрцрованной соляной кислоты, после чего закупоренную смесь перемешивают при 0 - 10 С в течение 3 час.Органическую фазу отделяют от пастообразной неорганическои. Неорганическую сразу промывают 4,0 мл метиленхлорила, орган 1 еские фазы соединяют и получают 20 мл раствора.В. Бензил-б-азидо-б-метоксипсницплланят.К раствору 0,55 г бензил-азило-О-бромпеницилланата в 50 мл метанола добавляют 0,334 г тетрафторбората серебра и закупоренную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 1 ас. Метанол отгоняют в вакууме и остаток смывают 30 мл мстиленхлорида, профильтровывают через ц 1- атомовую землю и промывают небольшим количеством метиленхлорила. Фильтрат и промывки еще раз промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом, сушат и выпаривают, получая 0,464 г сырого бензил-азидо-метокснпенициллацата. Этот продукт очищают, хроматографируя на 15 г силикагеля, колонку элюируют смесью гексан/бензол (70%). Элюат собирают фракциями по 50 мл, фракции 12 - 26 выпаривают и получают б,б-дибромпеницилланат. Затем колонку элюируют смесью бензол/гессян (70%), фракции 28 - 39 выпаривают и получают 0,325 г нужного продукта в бензил-азпдо-бметоксипеницилланата, Я; этого продукта 0,435 (СНС 1 з).ИК-спектр: 4,70 мк (азил), 5,58 мк (Р-лактам) и 5,71 мк (эфир).Я 151 Р-спектр в Сь)С 1 з: 2,62 т (з, фенил);4,60 т (з, 5 Н); 4,78 т (з, СНзС,Нз); 5,47 Т (з, ЗН); 6,35 т (з, ОСНз); 8,4 Т (з) и 8,58 т (з, гез 1- СНз).Г. Бензил-б-амино-б-метоксипенициллапат.К раствору 1,0 г бензил-азил-метоксппеницилланата в 25 мл этилацетата и 2,5 мл И,М-диизопропилэтиламина добавляют 2 г 10% -ного паллалия на угле. Реакционную смесь гидрируют при атмосферном лавлснпц в течение 50 мпн. Реакционную массу фильтруют и фильтрат выпаривают досуха с получением 0,95 г бензил-амино-метоксипеницилланата.Д, Бензил-метокси - б - (2 - тиепцлапетамид)пеницилланат. 0,95 г бензил-б-амина-б-метоксипецициллдната растворяют в 20 мл метиленхлорилд. Раствор охлаждают ло - 5 С и добавля)от 0,5 г пиридина. В этот раствор вполят 0,57 Г 2-тиенилацетилхлорила в 1 О мл метплспхлориля в течение 5 мцн. Реякпиошую сзсс перемсшпвают при 0 С в течсп:)е 1 О мпц, зятем про 11.1 вяО 25,1;),0-ногс) рдстпОрд б)и)с 1 )б)ОН 51 тя натри 51, здтс: 2 1,)з 11 (по )О .1, ) и 1 сь 1- щенным раствором хлористого цягрия. Редкцпоцную смесь сушат нал сульфатом ндтрия, фильтруют и отгоняют рястворитсль, получают 1,35 г сырого пролукта. Сырой пролукт хромятогряспруОт нд сцлпкяГелевОй 1 сОлОНсс (30 1) с поОИ 1 ью хг)с)1)оыо.з 1 сппо О 1 стпора, солержащего 2 Я, этплдцетд-.д, и получают 0,3 Г п 01 тп чцстого Оензпл-зОГ 01 ссп- (2-тиенплацетам)Л) пенпцилланатд.Е. Окись бензил-метосси (2-тиснпг 1;1 Петямл) -пенпциллапатя.0,3 г (0,58 ммоль) оецзил-метокси-(2- тпеци)111 цс таз)Н,1) .1 ецппцллПят растворяют и 6,5 мл метилегхгОриля. Раствор охлажлдОт на леляной бяпе и лобавляют 100 мг (0,58 змс)ль),1-хлорбсцзойной кислоты. Реакционную смесь перемешпвспот при ОС 1 о окоцчация окисления, промывают холо;шым раствором бпкарооцата натрия лля уляле)Ия ,11-хлорбсцзойцо кпслоты, зятем насыщенным рдствором хлористого натрия. Реякцпоцну ю массу сушат нал сульфатом натрия, фпльтруют, растворитель ОтГОн 5110 т ц по;1 уч)1 от 0,3 г сырой оензпл-мстоксп-(2-тиепцлдцстамид) пецигплляцата-окцсц, котору)о о .ищают на силпкагелевой колонке (9 г) с помощью хлороформа, содержащего 2" этплацетатя. Прелмет изобретения1. Способ получения 7-дпцг 1;1 мплс)-7- с окси-Л-цефем-1 сарс)оноцо)1 кислоты шей формулы гле Л - водород, ацетоксп-, карбдмоплоссигруппа;К - ацил;Й 1 - защитная группа,о тл и ч а ю щ ц й с я тем, что сульфс)ксцл эфпра пенициллановой кислоты Обрабатываюткислым агентом прп 75 - 140 С в среде растворителя с послелу)о)пиз Ны )елением целевого пролукта известными способами.2. Способ по и. 1, о тл и ч а ю щ и й с я тем,что в качестве кислого агента Используютфосфорную, серную, фосфонпевуО, трцфторуксусную, лигалоилметилфосфониеву)о, сульфокцслоту,