330622

330622 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик.1968,6627 68, Швейцарц Комитет по делам изобретений и открытиУДК 547.551.42 (088.8 цублцковацо 241 юллетець Л 8 ри Совете Мииистро СССР.1972 ця 2 Авторыцзобретеци ИностранцыЭрнст Фелдер(Италия) кко Заявитель транцая фирмустрия Химик(Италия) илац с СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,7,10,13 1,16-Д И ОЛ-Б И С-(3-КАР БОКС И я к области по,4,6-трийодидти 4,7,10,13-тетис- (3-карбоксц- рммлы Данное изобрелучения новогобснзойной кислораоксагексадекаг2,4,6-трийода нилт относитс водного частнос б-диол - б бщей фо ение прои ы, в - 1,1 да) о 00 ХН - СО - СН СО цлц его солей, которые могут быть использованы в качестве рецтгецокоцтрастцых препаратов. емешиваниц доельцо) воды. Г 1 о сравнению с изв растными препаратами трийодидбензойной ки соединения проявляютСпособ получения их реакции, цо применяетс ата опуоликования опцс Н-СН.):; О-СН,-СН. - 10СООН естными рентгенокоцг - производными 2,4,6- лоты - предлагаемые большую активность, основан на известной 25 новое исходное сырье. ТЕТРАОКСАГЕКСАДЕКА,4,6-ТРИ ЙОДА Н ИЛ ИДА Способ состоит в том, что З-ахшно,4,6-трцйодбензойную кислоту подвергают взаимодействию с хлорангидридом цлц смешанным ангидридом 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16- дикарбоновой кислоты при температуре це выше 250 С и полученный при этом продукт выделяют счли переводят в соль известным приемом.Смешанными ангидридами 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16-дцкарбоновой кислоты являются ее ангидриды с фосфорными кислотами (например, 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16- диол-дифосфит), с азотистоводородцой кислотой, с карбоновыми кислотами цлц со сложными полуэфирамц углекислоты.Пример 1.4,7,10,13 - Тетраоксагексагекан - 1,16- диолбцс- (З-карбокси,4,6-трийодаццлид)К 10,3 г З-амино,4,6-трийодбецзойцой кислоты (0,02 моль), взвешенным в 20,ил диметилацетамида, прибавляют прц 95 С 3,65 г дцхлорида 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16-дикарбоновой кислоты и затем перемешивают еще 3 час при 95 - 100 С.Реакционную смесь при пербавляют в 200 хтл (приблизит5 10 15 45 50 55 60 254 г После декаптировання воды выделеный продукт растворяют в 4 лл 30%-ной гидроокиси натрия 11 200 мл воды, обесцвечива 1 от активным углем и добавляют по каплям в 100 мл воды, содержащих 5 мл 36%-ной соляной кислоты.Образовавшийся осадок (11,1 г, т. пл. 125- - 130 С) растззоряют в 18 лл воды, содержг 1 цзх 2 мл 30%-ной гидроокиси аммония, затем добавляют 20 мл насыщенного раствора хлористого аммония и держат 2 дня при 5 С, выделяется аммониевая соль 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16-диол - оис-(3-карбокси - 2,4,6-трийоданилида). Ее отфильтровывают, растворяют в воде, затем добавляют соляную кислоту, выделяется свободная кислота, отличающаяся следующими характерными данными: т. пл.125 С (спекание при 110 С).Для Сг 6 Нг 636 Х 20 о вычислен мол. вес: 1287,92 (высушивание в вакууме при 120 С).Вычислено, %: С 24,24; 1 59,12.Найдено, %: С 24,26; 1 59,07,Тонкослойная хроматография: на кизель еле с бутанолом, ледяным уксусом и водой (3: 2: 1) как .текучее. вещество, К 1 = 0,53. Растворимость: соединение практически пе растворимо в воде, этилацетате и хлороформе, зато легко растворяется в низших алкоголях.Растворимость солей в воде (20 С): натриевая соль - приблизительно 100 Оо; М-метилглюкаминовая соль - приблизительно 100 /О.оТребующийся в качестве промежуточного продукта дихлорид 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16-дикарбоновой кислоты получают следующим образом,А. 148,5 г 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16- динитрила добавляют при 15 С в раствор 232 г (2,54 моль) концентрированной серной кислоты в 290 мл абсолютного этанола. Кипятят 15 час при перемешивании с обратным холодильником, охлаждают, выливают реакционный раствор в 1000 г льда и 250 г сульфата аммония, экстрагируют образовавшийся диэтиловый сложный эфир 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16-дикарбоновой кислоть хлористым метиленом, высушивают экстракт, выпархивают растворитель и дистиллируют продукт. Выход 97 г диэтилового сложного эфира 4,7,10,13-теграоксагексадекан,16-дикарбоновой кислоты, т. кип, 90 - 95 С (0,005 мм рт. ст Б. 97 г диэтилового сложного эфира 4,7,10, 13-тетраоксагексадекан,16-дикарбоновой кислоты, растворенные в 200 мл воды, добавляют в раствор 24,4 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. Реакционную смесь 90 мин нагревпот па паровой бане.По охлаждении реакционную смесь экстрагируют простым эфиром. Водную фазу выпаривают досуха, Остаток вымывают ацетоном.Полученную динатриевую соль 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16-дикарбоновой кислоты (107 г, т. пл, 102 - 104 С, содержание основного продукта 87,8%; выход 100%) растворя 20 25 30 35 40 ют в 300 мл. (приблизительно) воды и псрево. дят рассчитанным количеством конце птрированной соляной кислоты в свободную днкарбоновую кислоту. Реакционный раствор выпаривают досуха,Остаток растворяют в ацетоне, выделпвшпйс 51 хл 01 зистыЙ пгзт 1 зий Отфпльт 110 зьгв;О, еО. ОвьЙ фильтзгт полностью яыпг рива 10 Г.Остаток выпаривания эксграгируют диэтнловым простым эфиром. Из высушенного эфирного экстракта по выпаривании получают и качестве остатка 56 г жидкой 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16-дикарбоновой кислоты. Выход (68% (от теории).Эквивалентный вес: найдено 149,5, 1 зыцислено 147,2. В. Дихлорид 4,7,10,13-тетраоксагексадекан,16-дикарбоновой кислоты получают из свооодной кислоты (56 г) путем осторожного добавления около 100 лл тионилхорида и последующего нагревания до 40 - 50"С.Избыточный тионилхлорид выпарвают после отфильтрования реакционного раствора в вакууме, Остаток выпаривания является требуемым дихлоридом дикарбоновой кислоты.Ниже даны примеры использова:ия предлагаемых соединений.Описанное новое соединение перерабатывают соответственно его преимущественному использованию в качестве парэпер ального желчно-контрастного препарата в игъекцион 51 ые или инфузионные соляные растворы.Для этого более всего подходят водные растворы алканоламиновых солей указанной ниже в примере получения кислоты, при необходимости с определенным количеством соответствующей натриевой или литиевой соли или же кальциевой или магниевой соли, причем этп растворы обычно содержат около 140 - 400,5 г Ода/лл,Пример 2.4,7,10,13 - Тетраоксагексадекан,16 - диол-бнс-(3-карбокси - 2,4,6 - трийоданилид)(1287,92) 508 гК-метилглюкамин 117,1 г Гидроокись натрия 7,6 г Динатриевая соль этилендиамин - К,М - тетрауксуснойкислоты 0,1 гВода, бидистиллированная приблизительно 1000 млСоляный раствор получают согласно вышеуказанному способу, устанавливают значение рН 7,1+ 0,2, тщательно фильтруют, заливаот в ампулы от 10 до 20 лл и стерилизуют. Количество йода:,300 5 г/лл. Пример 3,4,7,10,13 - Тетраоксагексадекан,16 - диол-бис-(3-карбокси - 2,4,6 - трийодапилид)38(1622 1 1 17,78 г СО 0143 0,1 г1(Н)0 ,ь- СО-ХН Соляный раствор получаот согласно вышеуказанному способу, устанавливают значение 10 рН 7,1+ 0,2, тщательно фильтруют и стерилизуют. Количество йода: 150 л 1 г/л(л. или его солей, отличающийся тем, что 3-амино,4,6-трийодбензойную кислоту подвергают взаимодействио с хлорянгиридом или сме ша нным ангидридом 4,7,10,13-тетр аокс а гексядекан,16-дикарбоновой кислоты при темпер- туре не выше 250 С и полученный при этом продукт или выделяют, или переводят в соль известным приемом. Предмет изобретения Состав:тель Т. Калинина Тскред Е. Борисова Корректор Т. Бабакина Редактор Е. Хорина Заказ 1289,7 Изд. М 559 Тираж 448 Подписное;.11 ИИПИ Комнтеа по делам изобретений и открыта( прп Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4,5 Тнпографця, вр. СиХнов 1, 2