Способ получения димерных 4-дезацетил-индолдигидроиндолов или их солей

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 150179 (21) 2568899/2707651/23-04 (23) Приоритет 18 р)78 (32) 19.01.77 С 07 О 519/04 Государственный комитет СССР ио. делам изобретений и отнрытий(72) Авторизобретения ИностранецДжеральд Ли Томпсон (СШЬ).(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИИЕРНЫХ 4-ДЕЗАЦЕТИЛИНДОЛДИГИДРОИНДОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙИзобретение относится к способу . получения не описанных в литературе димерных 4-дезацетилиндолдигндроиндолов общей формулыС,Иб- СгН 5 СОСКз )О рмил,щих Фармакологиолученйн оксищийся в щелочномсной кислоты ) 11 " расширение .4огически активидроиндолов или где В - водородВ - метил илн Фо или их солей, обладаю ческой активностью.Известен способ п соединений, заключаю гидролизе эфиров уксуЦель изобретения ассортимента Фармакол ных димерных индолдиг Опубликовано 30 3,82,Бюллетень Йо 12 Дата опубликования описания 30,0381 Иностранная фирма ф 1 Элн Лилли энд Компаниих солей эа счет использования дляих получения известного способа., Поставленная цель достигаетсятем, что в способе получения димерньвс 4-дезацетилиндолдигидроиндоловобщей формулы (1) р где В - водород,а к - метил нли Формил, или ихсолейзаключающемся в том, что соединение обшей форьулы (1), где Й -ацетил, а к имеет вышеуказанные значения, подвергают гидролизу в присутствии основания в растворителе,В качестве основания предпочтителвно используют карбонат натрия, а вкачестве растворителя - безводныйметанол.При использовании карбоната натрия в метиловом спирте процесс желательно проводить при температуре ки-,пения. Из оснований могут применяться трет-бутилат калия, метилат илиэтилат натрия иликалия, пиридин,триэтиламин или;цр,гце третичныеамины, мочевина в полярных органических растворителях, таких как низшиеспирты. Могут также применяться разбавленные растворы гидроокиси калияили натрия, например, в .метиловомспирте, такие основания, как гидридн 30 натрия или лития в бензоле, эФире,тетрагидрофуране или натриевую соль диметилсульфоксида в диметилсульфоксиде, и процесс проводят при температуре от комнатной (25 С) до точки кипения растворителя.П р и м е р 1. Получение 4-деэокси-деэацетил-ФормиллейрозидиНа.900 мг трехокиси хрома растворяют в 10 мл уксусной кислоты и 1 мл воды. Этот раствор по каплям добавляют в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 794 мг 4-дезоксивинбластин В в 95 мл ацетона и 50 мл ледяной уксусной кислоты при температуре околоС.Реакционную смесь перемешивают при этой температуре около 30 мин, затем охлаждают до -64 оС,.при этой теьаературе добавляют 19 мл 14-водного гмдрата окиси аммония. Эатем реакционную смесь выливают в смесь . 20 льда и воды и водный слой экстрагируют троекратно 240 мл хлороформа, Органические слои объединяют и объединенные слои отмывают разбавленным водным бисульфатом натрия, разделяют, 25 сушат, получают 648 мг желтого твердого вещества, Тонкослойная хроматография остатка, полученного непосредственно после окисления смеси до ее очистки, показывает наличие большого и малого пятна и присутствие следов других компонентов. Перекристаллизацией остатка из безводного этанола получают чистое кристаллическое вещество, которое отделяют и проьивают холодным этанолом. Хроматографию полученного кристаллического свободного основания на50 г двуокиси кремния с использованием система растворителей, состоящей из смеси дихлоометана и этилацетата в отношении 1:1, содержащей20,30,45 и 60 об, метанола в качестве подвижной Фазы, проводят следующим образом: 45Система Количество1 Ф 1(20) 2001 ф 1(30) 1001:1(45) 1001 й 1(60) 40050и получают Фракции:Объем элюата, мл1 1602 1003 504 50 555 50б 1207 120Фракции 4-7 объединяют и получают597 мг окрашенного в коричневыйцвет Щостатка, который дает 435 мг белогокристалличес кого 4-дезокси-формиллейрозидина (из этилового спирта),Иасс-спектр (щ/е): 808 (И. ), 806,777, 775. 336, 138, 1361 о 5 ИК-спектр, хлороформ, см". 3470,17 43, 1690, 1222.уф-спектр, спирт, нм: 210, 222,254, 290 р 298,ЯМР-спектр при 100 МГц, метильныесинглеты: 3,87, 3,65 и 2,07 д,рКС = 9,0 и 4,9 (66-ный диметилФормамид),Сульфат этого соединения получаютрастворением 435 мг свободного основания в 10 мл горячего этанола и добавлением 1,5 мл 2-й серной кислоты вэтаноле. Кристаллический сульфат 4-дезокси-формиллейроэидина осаждают при охлаждении.Около 744 мг 4-деэокси-формиллейроэидина смешивают с 10 мл безводногометанола и смесь нагревают при температуре кипения, соединение растворяется и дает прозрачный раствор,200 мг твердого углекислого натриядобавляют в реакционную смесь и.перемешивают ее 7,2 ч, Тонкослойная хроматография реакционной смеси показы"вает полное исчезновение исходного4-дезокси-формиллеирозидина. Растваритель выпаривают, а остаток, содержащий 4-дезокси"4-деацетил-формиллейрозидин, обрабатывают дихлорэтаноми водой, Органический слой отделяютсушат, растворитель выпаривают и получают 506 мг твердого вещества, которое представляет собой чистый 4-деэокси"деацетил-формиллейрозидин.Масс-спектр (в/е): 766 (М ), 764,735, 254, 252, 205, 138;Ик-спектр хлороформ, см : 3450,17 34, 1680, 1596, 1495, 1456, 1434,Соответствующая сульфатная сольобразуется,как и в предыдущем примере, с использованием ацетона в качестве растворителя и 0,26 мп 2-ной серной кислоты в этиловом спирте. Иогутприменяться и другие растворители,но предпочтительно использование растворителя, в котором основание легкорастворимо, а сульфатная соль, в сущности, нерастворима.4-Дезокси-деацетилвинкристини его сульфат получают аналогичнымспособом из 4 деэоксивинкристина.П р и м е р 2,Получение 4-деэоксицетил-лейрозина,Готовят реакционную смесь, содержащую 1,48 г 4-дезоксивинбластина В,1 г карбоната натрия и 100 мл метанола и нагревают при температуре кипения в атмосфере азота, Тонкослой"ная хроматография продуктов реакциичерез 2 ч показывает, что реакциягидролиэа с удалением 4-ацетильнойгруппы наполовину заканчивается, После выдержки реакционной смеси в течение ночи при комнатной температуре,ее нагревают при температуре кипенияв течение 8,5 ч. Тонкослойная хроматография реакционной смеси с использованием смеси растворителей из6 818487 Формула изобретения а,одород;О.етил или формнл,где вщийс я Формулы анные знаргают гидания в раст- елением или их солей,0 тем, что, соеди (1), где В иие чения, а йтлича некие общей ет вышеуказ тил, подве ствии основ дующим выд ацеисутпослеодуктасоли.об поем, чтьзуютраство ролиэу в и рителе с левого и и в виде 2. Спо щийся вания испо в качестве метанол. Ис принятые в 1 Вой римен Химином виде личаютве осно" натрия, а безводный и, 1,.оо в каческарбонатрителярмации,рк .экспераг, Методыеской хиьв365. точники инфоо вниманиеганд"Хилы ета в органия 1, 1968,е экспе5 Составитель Т.Лев ашов а актор С,Юевченко Техред С.Мигунова Корректор С.Шекмаделам изобретений к открытий5, Москва, З, Раувская наб д. Заказ 1490/82 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ .осударствеиного комитета СССР илиал ППП 1 Патеитфф, г. ужгород, ул. Проектная,простого эфира, диэтиламина, толуола в соотношении 20:1:1 показывает, что реакция заканчивается. Раствори- тель испаряют иэ реакционной смеск, а полученный остаток растворяют в смеси дихлорметана и воды, фазу ди" хлориетана отделяют и сушат, После испарения дихлорметана получают остаток, тонкослойная хроматография которого указывает иа присутствие очень полярного вещества и ожкдаемс- го 4-дезокси -4 деацетил-лейрозииа., Остаток (1,33 г) растворяют в бен" эоле, полярное вещество отделяют Фильтрацией, Фильтрат выпаривают досуха, и остаток (500 мг) подвергают хроматографии на силикагеле с использованием системы растворителей нз простого эфкра, днэтклаиина и толуола в отношении 20 г 1 г 1 ( с увеличивающимися количествами метанола) в качестве поднаной фазы. Проводят тонкослойную хроматографию и Фракции, содержащие 4-дезокси-деацетил-лейроэидин, объединяют, и после испарейия растворителя выход свободного основания составляет 348 мг. Остаток об рабатывавт 1,28 ип 2-й серной кислоты в метаноле, полученный раствор фильтруют. Выход сульФата 4-дезокси" "4-деацетиллейроэидина 315 мг.Масс-спектр (в/е) у 752 (М, 750, 693, 691, 555, 338, 240, 138 уИк-спектр, хлороформ, см .у 3455, 1724, 1610 ф 1497, 1457, 1431.Соединения общей формулы (1) проявляют высокую противоопухолевув активность. 1. Способ получения димерных 4- -дезацетклкндолдигидроиндолсв общей формулы Фз 11