Способ получения имидазо(1, 2 )пиримидинов

)5 С 07 0 487/04//А 61 К 31/505 (С 07 0 487/04, 235:02, 239:70) ОМИТЕТТКРЫТИЯМ ГОСУДАРСТВЕННЫПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ СССР й:83639; АИ ,1- ;,Я ГИЗОБРЕТЕ ПИСА АТЕНТ 2где К( - 1,2,4-оксадиазолил, замещенный С-С-алкилом, который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора; К- и К- одинаковые или различные Н, С(-С -алкил или К- и К-тетраметилен; Х - 0 или Б; К 4. - С 1 - С-алкил, которые обладают анксиолитическими свойствами. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией имидазо(1, 2-а) пиримидина с солянокислым гидроксиламином с последующей обработкой диметилацетамидодиметилацеталем ф-лы (СН О) С(0)М(СН) где П - С(-С-алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора. Новые соединения в6 раз активнее известных соединений 2 табл. 1(72) Роджер Джон Гиллеспии Уилфред Роджер Тулли (СВ)(56) Европейская заявка 1( 104104,1983НИЯ ИМИДАЗО(1,2 кл. С 07 Э 487/04, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ ПИРИИИДИНОВ (57) Изобретение о циклическим соедин к получению имидаз нов ф-лы носится к гетерониям, в частности(1, 2-а) п ои х имидаз нов вод лад сво римидина,олитическими щих ценны- вами, коны в медими анкси т орые . мог цине,Суспензию 6-эттилимидазо(1,2-а)нитрила (8,0 г),ть использо- разработкаовых имидазо . Цель изобспособа получ(2,8 ксилами г в этанол ым холод идинов, обладающих бонксиолитической активс обрзтншивании течен ют и в шии пр ндир уют течени ущест следующим оПример 1.6-3ил- (5-метил, 2,имидазо(1, 2-а) пири 7-мет оксишивзнии вают, фиром и атемшат в-оксадиазолн. Изобретение относит ил-метокси-мепиримидин-карбосолянокислого гидрг) и едкого кали е (100 мл) кипятят ильником при переме 2 ч, Смесь охлаждаодукт отфильтровывав воде при переме 15 мин, отфильтропромывают водой и вакууме, Получают6-этил-В -гидр окси 7-м ет окси"метил- )имидазо(1, 2-а) пиримидин-карбоксамидин ( 7,96 г; 86%) т . пл . 249-250 С .Стадия Б 6-этил-метокси-метил-(5-метил,2,4-оксадиазол-З-ил).имидазо(1,2-а)пиримидин,Смесь б-этил-И-гидрокси-метокси 5-метилимидазо(1,2-а)пиримидинкарбоксамидина (1,70) и диметилацетамиддиметилацеталя (3,5 мл) нагревают при 100 С в течение 15 мин, затемполученную смесь упаривают досуха иочищают хроматографией. Полученноетвердое вещество перекристаллизовывают из водного метанола и получают бэтил-метокси-метил-(5-метил"1,2,4-оксадиазол-З-ил)имидазо(1,2-а)пиримидин (1,76 г, 95%) в виде белого, твердого вещества, т,пл. 176- 20177 С.П р и и е р 2. 6-Этил-метоксиметил-(5-трифторметил,2,4-оксадиазоп-З-ил)имидазо(1,2-а)пиримидин.Добавляют при перемешивании при 25комнатной температуре 1,7 мл трифторуксусного ангидрида в раствор 1,2 гб-этил-К-гидрокси-метокси-метилимидазо(1,2-а)пиримидин-карбоксамидина и 0,8 мл триэтиламина в 30 мл,цихлорметана, Смесь нагревают до45 С за 30 мин, охлаждают, промываютводой, высушивают и концентрируЮтдосуха. Соединение перекристиллизовывают из этилацетата и получают указанное соединение с выходом 95%,т,пл, 197-200 С.Аналогично описанному в примере2 исходя из соответствующего карбонитрила получают соединения по примерам 3-5.П р и м е р 3. 7-Метокси-метил 2-(5-метил"1,2,4-оксадиазол-З-ил)-6 пропилимидазо(1,2-а)пиримидин (выход 87%), т.пл. 185-185,5 С.П р и м е р 4, 6-Этил-метил(5-метил,2,4-оксадиазол-З-ил-) -7 метилтиоимидазо(1,2-а)пиримидин,55 емому способу обладают высокой анкси-, олитической активностью, которую определяли модификацией метода Геллера и Сейфтера.Соединение примера 2 сопоставлялис активностью известного соединения по тестам:1. Подавление стресса, вызванного ультразвуком (А) .2. Подавление конвульсий, вызванных лептазолом (В) .3. Потенцирование действия фенобарбитала (С) .4. Время удержания на вращающемся барабане (Р),В тесте О соединения вводили интраперитонеально за 30 мин до начала опыта. В тестах В, С и 0 соединения вводили перорально за 1 ч до начала опыта.В табл,2 приведены дозы, обеспечивающие 50%-ный эффект. Как следует из приведенных данных,соединения, получаемые по предлагаемому способу, проявляют анксиолитическую активность, превьппающую активность известного соединения (в ж 6раз),Соединения по изобретению относятся к группе малотоксичных веществ. Формула изобретения Способ получения имидазо(1, 2-а) пиримидинов общей формулы",-в, 2 1, 2,4-оксадиазолил-З, замещенный С -С -алкилом, который в свою очередь, можетбыть замещен или нескольки.ми атомами фтора; где К 1 одинаковые или различные и являются водородом, СС-алкилом или К и К вместе - тетрамителен; Данные по минимальным эффективным дозам (минимальные дозы, при которых появляется эффект по сравнению с контролем), приведены в табл,1.еют указанные зна гд где 0 - С-С-алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами Фтора действию с соляноамином, полученноеформулы блица Пример нимальная вная доза ффекг/кг Таблица а, мг/кг Тест СоединеИзвестное соединение по ример 21 49 200 Составитель В, Волкоедактор. А, Огар Техред М.МоргенталЗаказ 1527 Тираж 247 ВНИЙПИ Государственного комитета по изобрете 113035, Москва, Ж, РаушскПодписноеям и открытиям при ГКНТ СССРнаб, д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 еК - К 4 иХч енияподвергают взаимкислым гидр оксилсоедийение общей 0,67,40,57 6 - М,И-ОН В 1 Л г Ф Ф