Способ получения амидов

СОЮЗ СОВЕТСНИХсоциАлистичеснРЕСПУБЛИН 8014 А 4 С 07 П 215/12 //А 1 47 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПАГЕНТУ Д ь Я г 04 (62) 4027526/23-04 кспе ГОсудАРстВенный КОмитетПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(72). Хесус Бенавид (ЕЯ), Мари-Кристин Дюбрек, Жерар Ле фюри Кристиан Рено (ГК)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ, Изобретение относится к способу получения новых амидов, которые могу применяться как анксиолитические средства, противосудорожные средства средства против одьппки и для лечения состояния иммунодепрессии.Цель изобретения - синтез новых амидов, которые по своей активности превосходят структурные аналоги, обладающие тем же видом активности.П р и м е р. К 25 смэ сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют 1,84 см диизопропиламина. Раствор перемешивают, охлаждают доо-70 С и вводят в него, в течение 10 мин 7 см раствора 1,6-молярногоРбутиллития в гексане,к получению амидов формулы 1 СН=СН -СН=СН=С=С-И=С 2-СН=С(М), где МХ-СО-М(К )(К ) где 2 - радикал фенила, Ки К идентичны и означают С,-С -алкильную, прямую, Х-СН-К- группу, К- С,-С -алкильную группу,которые используются как анксиолити- . ческие, противосудорожные средства, средства против одышки и для лечения состояния иммунодепрессии. Цель- выявление новых более активных соединений. Получение их ведут алкилированием соединения формулы 1, где М = СН -СО-М(К,)(К ), а К В., и 2 указаны вьппе, соединением формулы К- На 1, где Куказано выше, На 1 - атом галогена. Вьделение целевого продукта ведут известными приемами. После стабилизации температуры т при -О С вводят раствор 2,4 гЮ,Ю-диэтил-фенил-хинолин-ацетамида в 10 см тетрагидрафурана. Оставляют на 30 мин при перемешивании при0-70 С, затем медленно добавляют раствор 0,58 см йодистого металла в10 см тетрагидрофурана и 0,52 смгексаметилфосфорамида. Перемешивают3 ч при -70 С, затем 30 мин при-50 СПотом добавляют по каплям3 см абсолютного этанола, затем2 см ледяной уксусной кислоты. Доводят температуру до 0 С, затем добавляют 50 см воды и экстрагируют 3 раза 50 смф этилового эфира. Органичес;кую фазу промывают водой, сушат .на1470182 сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении,После перекристаллизации остаткаиз иэопропилового эфира получают1,65 г М,М-диэтил-Ы;метил-фенил 5-4-хинолин-ацетамида с т.пл. 132 С.И,И-Диэтил-фенил-хннолин-ацетамид может быть получен спедующим образом.Смесь 3 г 2-фенил-хинолин-этилацетата и 60 см диэтиламина нагреовают до 250 С в течение 40 ч. Послеохлаждения избыток диэтиламина выпаривают. 15Остаток хроиатографируют на сили"кагеле со смесью циклогексана - этилацетата (50:50 по объему) в качестверастворителя. После перекристаллизации из этилацетата выделяют 2,05 гМ,И-диэтил-фенил-хинолин-ацетамида с т.пл. 86 С2-Фенил-хинолин-этилацетат получают следующим способом,К 40 сиз сухого тетрагидрофурана 25в атиосфере азота добавляют 12,9 смзиизопропиламина Раствор перемешиоают, затем охлаждают до -70 С. Потамводят за 15 мин 46 см 16-малярного раствора бутиллития в гексанезатем после стабилизации температуры1 о -60 С вводят за 15 иин 8,1 г 2-Феиллепидина в 20 см тетрагидрофураНа, потом доводят до комнатной тем 0Пературы (приблизительна 20 С). Этотраствор добавляют по каплям в атмосфере азота к раствору 9 см диэтилкарбоната в 50 смэ тетрагидрофурана,предварительно охлажденного доо-20 С. После окончания введения ос 40тавляют при переиешивании при комнатНой температуре (приблизительно 20 С)В течение 1 ч.Затем добавляют по каплям 25 смабсолютного этанола, потом 10 см45Ледяной уксусной кислоты и, наконец,100 смз воды, Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении иВодную Фазу поглощают в 200 см эти.пового эфира. Эфирную фазу промываютВодой, сушат ва сульфате магния иВыпаривают йри пониженном давлении.Остаток поглощают 100 сЫ толуола,Который снова выпаривают,. чтобы уда,пить уксусную кислоту,Остаток хроиатографируют на силихагеле со смесью циклогексана - этилацетата (80;1 О по объему) в качествераствооителя. 11 олучают г 2-Фенил-хйнолин-этилацетата в форме желтого масла. Этот продукт вводят в ацетон и после присоединения раствора соляной кислоты в этиловом эфире выделяют 5, 13 г хлоргидрата-,2-фенил- -4-хинолин-этилацетата с т,пл. 180 С.Предлагаемые соединения и их соли имеют интересные фармакологические свойства. Эти соединения связываются с рецепторами бензодиазепинов периферического типа, следовательно примеФ, Э няются как анксиолитические средстваВ противосудорожные средства, средства против одьппки и для лечения состояния иммунодепрессии.Действие предлагаемых соединений определяли, используя известный метод, на мембранах почки крысы с использованием ЭН-РК 11195 (М-метил-Я- -(1-метил-пропил)-1-(2-хлор-фенил- -3-изохинолин-карбоксамидом) в качестве лиганда, Сродства составляет от 0,001 до 1,5 рМ,Измеряли способность соединений смещатьН-РК 11195 с его места связи и выражали ее величиной К, которую вычисляли по Формуле ТС аКсС1 +Кгде С - концентрация используемогаН-РК 11195,К - константа сродства Н-РК11195,ТСз 0 концентрация соединения,.необходимая, чтобы получитьторможение 503 связи з Н-РК11195.Соединение примера 1 имеет Кз.0,028 р И.Предлагаемые соединения имеют небольшую токсичность. Их ЛД приоральном введении соединения мышивыше 200 иг/кг. ЛД вычисляли после3 дней наблюдения кумулятивным методом. Таким образом, соединение Формулы 1 имеет Кз. 0,028 цМ, а известное Ю,Ы-диметил-фенил-хинолинкарбоксамид-имеет Кз. выше 1 р М. Следовательно, предлагаемые соединения более активны, чем известные,Ф о р и у й а изобретения Способ получения.амидов общей Фор- мулы1470182 де Е = , иК -где К К насоедине Х где Кэ На 1 -и выделяотлиалкилиру Составитель Г.Куков Техред Л. Сердюкова орректор И.Муска Редактор М.Цитки Подписноеретениям и открытиям приушская наб., д. 4/5 Збф/58 Госуда ЗакВНИИПИ Тираж 352 твенного комитета по изо 113035, Москва, Ж, РНТ ССС Производственно-издательский комбинат ."Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 вменил,одинаковые и означают алкиль"ную, прямую, содержащую1-6 атомов углерода группу;СН-К-группа;алкильная группа, содержащая1-3 атома углерода,ч а ю щ и й с я тем, что,ют соединение общей Формулыи Е имеют. указанныечения,ем общей ФормулыК -На 1меет указанные значенияалоген,т целевой продукт.