Способ получения 7-амино-4-метилкумарина

)4 С 0 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ дТЮЮ;, р ОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ(71) Институт биологической и медицинской химии АМН СССР(АМК), который используется в качесве полупродукта для получения флуорогенных фермента тратов протеолитических еличение выхода и упроа достигаются исвользосходных реагентов. Синиз м-аминофенола и меилхлорида в среде оргащениеваннетез АМ процес иныхеду рбо илоксик нического рас щелочного аге ел исутствии та. 3 бонил дейст тем на полу ное произво га- Ьещ И-метилоксикам-аминофеноланым эфиром вблокируют ами вуют ацетоуксусНБО. Далее депу полученного 7 редеогрупбони3-4 Х-метилоксикар рина действием амико-метилкумаэквивалентов кончи при 80-100 С. тероности центрированноиСпособ позволяеные реагенты идо 947,. испол ьз еличить ать дос ыход АМ35 1 132505Изобретение относится к способуполучения 7-амино-метилкумарина,который используется н качестве полупродукта для получения флуорогенныхсубстратов протеолитических ферментов,Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и упрощениепроцесса.Цель достигается за счет снятиязащитной метилоксикарбонильной группы концентрированной щелочью при 80100 фС.П р и м е р 1, М-Метилоксикарбонил-м-аминофенол (МОС-АМФ).5К суспензии 22 г (202 мМ) м-аминофенола и 25 г КНСО в 150 мл этилаце 3тата и 10 мл воды при перемешивании иохлаждении (10-15 С) добавляют го каплям за 30 мин 18 мл (234 мМ) метилоксикарбонилхлорида, перемешивают 1 ч,добавляют 50 мл воды и перемешиваютеще 3 ч. Водный слой отделяют, органический раствор промывают водой, 1 Мраствором серной кислоты, водой,рассолом, высушивают МАМБО и упариваютв вакууме, Остаток перекристаллизонывают из бензола, промывают гексаном ипосле высушивания получают 31,5 г(947) И-МОС-м-аминофенола с т.пл.97- З 098 С, К 0,57 (пластинки СилуфолУФ, бенэол:ацетон:уксусная кислота 100:50:1).Найдено,7.: С 57,30; Н 5,77; И 8,31,С,НРО,.Вычислено,7.: С 57,44; Н 5,38;М 8,37,П р и м е р 2. И-Метилоксикарбонил-амино-метилкумарин (МОК-АМК).К 60 мл концентрированной сернойкислоты при перемешивании и охлаждении (15-20 С) добавляют порциями 23 г(137 мМ) МОС-АМФ и 25 мл ацетоуксусного эфира. Смесь перемешивают 2 ч,добавляют лед, разбавляют холодной 45водой (250-300 мл), перемешивают дозавершения кристаллизации осадка, осадок отфильтровывают, промывают водой,метанолом, эфиром и высушивают. Получают 28,0 г (87,57) МОС-АМК с т.пл.253-254 С.Найдено,7: С 61,87; Н 4,51; Х 5,75.Вычислено,7.: С 61,79; Н 4,76;И 6,0.55П р и м е р 3, 7-Амино-метилкумарин (АМК).Суспензию 28 г (120 мМ) МОК-АМК н50 мл 457-ного КОН (3 экв 1 перемешинаО гют при 80-100"С до обрззонания раствора (15-20 мин). Раствор охлаждаютодо 20 С, разбавляют охлажденной водой (около 00 мл) при необходимости фильтруют и при перемесцивании и охлаждении осторожно подкисляют концентрированной НС 1 до рН 6. К образовавшейся суспензии добавляют концентрированный раствор КсСО до рН 8, перемешивают до занерпения кристаллизации, осадок отфильтронынают, промывают водой, метанолом, эфиром и высушивают, Получают 17,4 г (837) целевого продукта с т.пл. 219-220 С. К0,58 (условия примера 1).Найдено,7,: С 67,83; Н 6,22; Н 7,87.С, Н 1 ОВычислено,7.: С 68,05; Н 5,19; М 8,0.Прим е р 4. Смесь 12 г (51 мМ) МОК-АМК и раствора 11,5 г (200 мМ) таблетированного КОН в 30 мл воды (337,-ного КОН - 4 экн) перемешивают при 95 С 3 ч, причем МОК-АМК растноряется не полностью, смесь окрашивается в черный цвет, ее разбавляют водой, фильтруют, к фильтрату добавляют 5 г активированного угля, перемешивают 15 мин и снова фильтруют.Иэ фильтрата, как описано н примере 3, выделяют АМК. Выход 5,4 г (607), т.пл. 26-219 С, Для деблокирования МОК-АМК необходимо брать не менее трех эквивалентов щелочи. Более четырех эквивалентов щелочи брать нецелесообразно, поскольку больший избыток расходуется непроизводительно.Для получения нысокого выхода целевого продукта деблокирование МОКАМК необходимо проводить по возможности быстрее, что достигается приотемпературе не ниже 80 С и концентрации щелочи не менее 457., При снижении температуры или концентрации щелочи скорость растворения МОК-АМК снижается, увеличивается осмоление и выход АМК падает.Преимущества предложенного способа заключаются н увеличении выхода целевого продукта и упрощении его получения.Формула изобретенияСпособ получения 7-амино-метилкумарина воздействием м-аминофенола с алкилоксикарбонилхлоридом в среде органического растворителя н присутствии щелочного агента и последукицим.Составитель И.ДьяченкоРедактор Н.Гунько Техред И,Попович Корректор Е.Рошко Заказ 3018/23 Тираж 371 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 взаимодействием полученного Б-алкилоксикарбонильного производного м-аминофенола с ацетоуксусным эфиром в среде серной кислоты и деблокировани 5 ем аминогруппы полученного 7-К-алкилоксикарбониламино-метилкумарина при нагревании, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, о 0504в качестве алкилоксикарбонилхлорида используют метилоксикарбонилхлорид с получением К-метилоксикарбонильного производного м-аминофенола и деблокирование аминогруппы полученного 7-Ч- метилоксикарбониламино-метилкумарина проводят действием 3-4 эквивалентов концентрированной щелочи при 80-100 С.