Способ получения 9 -ксилофуранозиладенина

СО 103 СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИКРЕСПУБЛИН 9) (И)Ш 4 С 07 Н 19/16 К 31 70 ЕТЕНИ ПИСАНИЕ НА ЬСТВУ ТОРСКОМУ СВ 21) 3546119/ 22) 27,01,83 46) 30, 12, 86 71) Институт 3 Бюл, В 48иоорганическ химии айлопуло, Е.И.К.7.0 ЧЕНИЯ 9 СОБ ПОЛУ ИЛАДЕНИНА с ов карбо соответ анознлад работкойП-КСИ использованием овых кислот с ству орпро сле- агенин елочн ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ(54)(57) СПЛОфУРАНОЗхлорангидриобразованиеизводных фудующей их о тами с трансформацией их в 9-(2,3 - -ангидроЭ-рибофуранозил)аденин, раскрытии в последнем ангидросвязи и выделении целевого продукта, о т " л и ч а ю щ и й с я тем, что.хлор- ангидрид ацетилсалициловой кислоты подвергают. взаимодействию с аденозином и полученные 9-(3 -хлор-дезокси-ф-ксилофуранозил)аденина и 9- 1-(2 -хлор-дезокси-Р)-арабинофуранозил)аденина обрабатывают ионнообменной смолой в ОН-форме в метаноле в качестве щелочного агента, а раскрытие ангидросвяэи осуществляют с помощью комплекса цианат калия - короновый эфир в присутствии эфирата трехфтористого бора в ацетонитриле.11Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 9- -Р-Р-ксилофуранозиладенина (ксило- -А), который проявляет высокую противоопухолевую и противовирусную активность, а также используется в качестве полупродукта в синтезе биологически активных соединений.Известен способ получения ксило-А, заключающийся в конденсации 1,2-ди- -О-ацетил,5-ди-О-п-нитробензоил- -О-ксилофуранозы с бис-триметилси 6 лильным производным Н -бензоиладенина в дихлорэтане в присутствии четыреххлористого олова с последующим удалением защитных групп,К недостаткам данного способа.получения ксило-А следует отнести ис- . пользование исходных соединений, которые получают в лабораторных условиях в несколько стадий, Так, ь -нитробензольное производное ксилозы получают иэ коммерческого продукта - Р-ксилозы в результате четырехстадийного процесса с общим выходом 28-30 .Бис-триметилсилильное производное аденина получают двухстадийной трансформацией коммерческого продукта - аденина с выходом 843.Таким образом, описанный процессполучения ксило-А является, по существу, 8-стадийным, если исходить из коммерческих продуктов, и позволяет получать целевой продукт с выходом ббпр на стадии конденсации. Однако в расчете на ксилозу выходы ксило-А составляет 25 и 55 в расчете на аденин.Наиболее близким к описываемому .способу является способ получения ксило-А, заключающийся во взаимодействии метоксиметилиденового производного аденоэина с хлорангидридом пивалиновой кислоты, обработке полученного 3 -хлорпроизводного метилатом натрия, бензоилирования образующегося при этом 9(2,3 -ангидро -Р-рибофураноэил)аденина, раскрытии ангидросвязи в полученном соединении бензоатом натрия в диметилформамиде, удалении бензоильных защит с пг ЩНЯг 19336 2трибензоильного производного метилатом натрия и вьщеленни целевого продукта известными методами. Выход 43.Недостатками указанного способа5 получения ксило-А являются многостадийность процесса, низкий выход (4 )целевого продукта, а также использование в качестве исходного - метокси-10метилиденового производного, не являющегося коммерческим продуктом. Таким образом, учитывая стадию превра-,:щения аденоэина в метоксиметилиденовое производное, протекающую с выхо-,дом 87 ., выход ксило-А в расчете на15коммерческий исходный продукт-аденозин - составляет 35 .Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и повышение его технологичности,Цель достигается описываемым способом получения 9-Р-Р-ксилофуразиладенина с использованием хлорангидри. дов карбоновых кислот с получением253 - и 2 -хлорпроизводных ксило- иарабинофуранозиладенина, с последующей их обработкой щелочными агентамис трансформацией их в 9-(2 ,3 "ангидроР-рибофураноэиладенин, раскрытии в последнем ангидросвяэи и вы"делении целевого продукта, при этомхлорангидрид ацетилсалициловой кислоты подвергают взаимодействию . саденозином, в качестве щелочногоагента используют ионнообменную смо 35 лу в ОН-форме в метаноле, а раскрытие ангидросвязи осуществляют с помощью комплекса цианат калия - короновый эфир в присутствии эрифата:,трехфтористого бора в ацетонитриле,Отличительными особенностями способа являются использование хлор"ангидрида ацетилсалициловой кислотыдля получения промежуточных хлораро 45.изводных, исходя непосредственно иэаденозина, обработка последних ионообменной смолой в ОН -форме в метаноле и раскрытие ангидросвязи комплексом цианат калия - короновый50эфир в присутствии эфирата трехфтористого бора в ацетонитрнле. Выход68,5но - оОН ОН ВО О КО 0ОЛс Сйс"Й" О НО- О ждс НИИПИ Заказ 7141/4 Тираж 343 Подписное Производств,-полиграф, пред-е, г. Ужгород, ул, Проектная,Таким образом, преимуществами способа являются использование коммерческого продукта аденозина, повышение выхода по сравнению с прототипом и аналогами и улучшение технологии данного способа.П р.и м е р. 9-ф-Ксилофуранозиладенин,Суспензию 5,0 г (18,7 ммоль) аденоэина и 15,6 г (78,7 ммоль) хлор- ангидрида ацетилсалициловой кислоты в 12 мл безводного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре до полного растворения аденозина (3 суток). Раствор медленно добавляют при перемешивании в 1 л сухого эфира, осадок, содержащий продукты Х и ХХ, отфильтровывают, растворяют в 0,3 л хлороформа и промывают 2 х 100 мл 53-ным раствором бикарбоиата натрия, Органический слой отделяют, упаривают, остаток растворяют " в 300 мл метанола и раствор обрабатывают 250 см ионообменной смолы Дауэкс 1 х 2 100-200 меш (ОН ) в те. чение 3 ч. Смолу отфильтровывают и промывают 0,3 л метанола. Объединен,ный раствор упаривают досуха и остаток кристаллизуют из смеси метанол эфир. Получают 3,8 г кристаллического 9-(2,3 -ангидро-В- -рибофуранозил)аденина, т.пл. 180 -182 фС. Выход 81,57.0,5 г (2,0 ммоль) 9-(2 ,3 -ангидро-р-Р-рибофуранозил)аденина перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре в 12 мл ацетонит.рила в присутствии 5 мл эфирата трехфтористого бора и комплекса, полученного упариванием метанольного раствора смеси 0,487 г (6 ммоль) цианата"калия и 2,16 г (6,0 ммоль) дибензо-краун. Реакционную смесь разбавляют 100 мл абсолютного эфира,выпавший осадок отфильтровывают,растворяют в метаноле и наносят на колонку с 200 см ионообменной смолы Дауэкс 1 х 2 100-200 меш (ОН ). Колонку промывают водой (600 мл), затемсмесью метанол-вода 1:1. Фракции,20 содержащие продукт собирают, упаривают, остаток кристаллиэуют из водного метанола. Получают 0,45 г ксило-А, т, пл, 135-136 С. Выход 843.Суммарный выход кснло-А, исходя из25аденозина, составляет 68,5 Х. УФ НО,д , : 259 нм (13400).ПИР (РИБО-с 1 ) в м-д от ТИБ (Л, гц):8,16, 8,28 (2 Н, с Н и Н ), 7,28 (2 НЗ 0 = 2,0 гц),Данные ПИР-спектроскопии подтверают структуру ксило-А и совпадаютлитературными данными,Найдено, 7: С 44,33, Н 4,85,35 26,47,Вычислено, 7: С 44,61, Н 4,87,26,02,Описываемый способ основан на ис пользовании коммерческого продуктааденозина, что выгодно отличает егоот способа-аналога и прототипа. Приэтом способ короче на 5 стадий, чеманалог, и на 3 стадии, чем способ-прототип, если исходить из коммерческих продуктовВыход целевого продукта в описываемом способе составляет68,5 Е, что в 2 раза выше, чем в способе-прототипе, 35 Х и выше, чем ваналоге, выходы 25 и 553 в расчетена ксилозу и аденин.