А-нор-3-аза-хлорацетил-5 -холестан, обладающий противоопухолевой активностью

-аза-хлорацетчулы 1 их повышенн е тся но-. ель достигае единением АР-холестан (8 н. " м орНСсН А-Нор-аза-хл представляет со таллическое вещ растворимое в орацетил-холесой бесцветное криство, практическиоде, растворимое н вляется расши- опухолевых е ГОСУДАРСТОЕННЫЙ НОМИТЕПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ ГКНТ ССОР ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-.фармацев тический институтим. С. Орджоникидзе и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений(56). Шеллеи К., Экхардт Ш., Немет Л.Лекарственное лечение опухолевыхзаболеваний, Будапешт, 1975, с.270,Вейганд-Хильгетаг. Методы экспернмента в органической химии, М., 1968с. 431-435. Изобретение относится к области стероидных биологически активных соединений, конкретно к А-нор-аза- -хлорацетнл-холестану, обладающему противоопухолевым действием.Известно, что стероидные половые гормоны, такие, как тестостерон и эс-Ъ трогены, проявляют противоопухолевую активность. Так,наиболее близкий структурный аналог метилтестостерон проявляет протнвоопухолевое действие и используется при лечении рака молочной железы. Однако метилтестостерон имеет ограниченный спектр дейст- вия и характеризуется побочным ан" дрогенным действием.Целью изобретения ярение арсенала противо тивоопухолевой активно3 10724 органических растворителях -спирте, эфире, хлороформе, бенэоле,Способ получения соединения (1) основан на известной реакции ацилиро 5 вания алифатических аминов галогенангидридами карбоновых кислотСоединение (1) получают путем взаимодействия А-нор-аза-холестана формулы 1 О15ННс хлорацетилхлоридом в присутствии БаНСО в смеси воды и хлористого метилена при 0-10 С, предпочтительно при 0-5 С. Целевой продукт выделяют и очищают известными методами.П р и м е р. К смеси 2,1 г А-нор- -3-азар-холестанаи раствора 1,0 г НаНСО в 20 мл воды прибавляют по каплям при 0"5 С и перемешивании раствор 0,75 мл,хлорацетилхлорида в 5 мл хлористого метилена, смесь пе 30 ремешивают при той же температуре 2 ч, затем .прибавляют 20 мл хлороформа, органический слой отделяют, водный экстрагируют хлороформом (2 20 мл), Объединенный экстракт последователь но промывают 50 мл 2 -ного раствора БаНСО и водой, сушат, растворитель упаривают в вакууме.Получают 2,0 г 78,4%1 А-нор-аза- -3-хлорацетил-холестана в виде 40 бесцветных кристаллов, т,пл. 119,5- 121 С (из этилацетата), ИК-спектр, см : .1665 (С=О) Найдено, : С 74,48; Н 10,75; С 1 7,84. 45 СН 46 С 1 ИОВычислено,%: С 74,35; Н 10,65; С 1 8,14.Изучение биологической активности, А-нор-аза-хлорацетил-. 5 Р-холестана показало, что в опытах на животных с перевиваемыми опухолями оно проявляет отчетливую противоопухолевую активность (см. таблицу).Опыты проводили на беспородных крысах с саркомой Иенсена, беспородных мышах с саркомой 180 и линейных мьппах с меланомой В . 47 4В первых двух случаях лечение.начинали на пятый, а в последнем - на седьмой день после прививки опухоли, Соединение (1) вводили внутри- желудочно в виде, суспензии на крахмальном клейстере один раз в сутки в течение 5-7 дней.Как видно из приведенных данных А-нор-аза-хлорацетил-холестан в дозе 70 мг/кг вызывал торможение роста саркомы Иенсена на 56 Е, введение его мьппам с меланомой В 6 в дозе 180 мг/кг приводило к торможению роста опухоли на 75 . Следует подчеркнуть, что снижение дозы соединения (1) до 107 мг/кг не приводило к существенному снижению противоопухолевого действия: индекс торможения роста меланомы В равнялся 67%; Уме ренная противбопухолевая активность соединения (1) отмечена и при введении его мышам с саркомой 180: при дозах 90 и 50 мг/кг рост опухоли замедлялся на 35 и 48 соответственно.При .сравнительном изучении заявляемого соединения и ближайшего структурного аналога метилтестостерона, применяемого в онкологической практике и обладающего побочным андрогенным действием, оказалось, что оба соединения обладают примерно одинаковой токсичностью: при однократном введении мышам внутрь средние смертельные дозы (ЛД ) равны 110 и 100 мг/кг, а максимально переносимые дозы (ИПД) - 180 и 140 мг/кг соответственно.Однако оба соединения - метилтестостерон и соединение 1 - по-разному влияли на рост перевиваемых опухолей. В опытах на крысах с саркомой Иенсена соединение,(1) в дозе 70 мг/кг замедляло рост опухоли на 56 , а метилтестостеронв этой же дозе тормозил рост опухоли на 462. В опытах на мьппах с саркомой 180 и меланомой В метилтестостерон вовсе не оказывал влияния на рост опухолей. Таким образом, соединение (1) обладает выраженной противоопухолевой активностью на перевиваемых опухолях крыс и мьппей,тогда как метилтестостерон обладает ограниченным спектром действия, т.ене проявляет антибластомное действие на рост опухолей мышей и оказывает слабое тормозящее5 .1072447 Ьдействие на перевиваемую саркому Иен- занных выше побочных гормональныхсена у крыс (см,таблицу). эффектов,При изучении андрогенных, анаболических, антиандрогенных, эстрогенных, антиэстрогенных, гестагенных,тимолитических, противовоспалительных, минералкортикоидных свойствбьао установлено, что, в отличие отметилтестостерона, А-нор-аза-хлорацетил-холестан лишен укаТаким образом, новое противоопухолевое вещество не обладает побочным действием на организм, в частности лишено гормонального эффекта,.и может представить интерес в качестве потенциального противоопухолевого лекарственного средства. 3Изменение веса животных, г Число Индекс Соединение Ежедневная разовая доза мг/кг торможевведений контроль ния роста, % опыт Саркома Иенсена 7 +56 Соединение 1 Метилтесто 70+2 +.2 Соединение 1 Метилтестостерон 140 80 00 . Техред М.Моргентал Корректор М. Пожо Редактор О, Филиппова Заказ 4975 Тираж,339ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101