Способ получения 3-(тииранил-2-метил)-6-метилурацилов

(71) Ордена трудового Красного .Зна.:мени институт органической и физической химии им, А.Е, Арбузова.(56) 1. Станкевич В,К Лавров В.ИАтавин А.С , Калихман Й,Д. Произ:водные дйгидропирана 1 У. Глицидиловые зфиры 2-оксиалкокси-(3,4-днгидропиранов) и их некоторые химическиепревращения. - ф 10 рганическая химияф, 1977, 13, В 3, с, 643,2, Авторское свидетельство СССРВ 568640, кл, С 07 0 209/08 1977. ЛуЧЕНИН; 3-. (ТИ ЛуРАцИЛОВ об-. где к щи й. ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТН(54) (57) 1. СПОСОБ ПОРАНИЛ-МЕТИЛ)-б-МЕТИщей Формулы0К ъ-Сн-с) -3 .К = Н; Вг 1 СВ, о т л и ч а юс я тем, что 8-метил-оксиоН-З,4,5,б-тетрагидродирвми:" -в)-1,3) тиаэина нагревают.:в ческом растворителе при 170-: Способ по и, 1, о т л и ч а юс я тем, что в качестве орского растворителя используют. или тетралин.Изобретение относится к способу получения новых соединений 3-(тииранил-метил)-б-метилурацилов, кото 1рые могут найти применение в химии высокомолекулярных соединений при синтезе поверхностно-активных соединений, антивспенивающих агентов, присадок к смазочным маслам, а также при сюнтезе биологически актнвных веществ.Известен способ получения тииранзамещенных производных алкоксндигидропирана, основанный на обменнойреакции глицидиловых эфиров с тиомочевиной, Реакцию проводят при охлаждении (О-+5 фС) в присутствии во ды 1 .Известен способ получения эпитио. пропокси индолов, основанный на обработке эпоксидов тиоцианатами щелочных металлов и аммиаком в ацетоне и метилэтилкетоне 2 3.Однако известные способы позволяют получать тиирановые производные гетероциклов только нз э оксисоединений в результате замены ато" ма кислорода на атом серы.Целью изобретения является разработка способа получения 3-(тииранил-метил)-б-метилурацилов, которые могут найти разнообразное применение, в том числе и в качестве , Физиологически активных соединений.,Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 3-(тииранил-метил)-б-метилурацилов общей формулы-СК;СН - СК,Г 11 ЭС, 0сн 40 где й = Н; Вг; С 0, 8-метил-окси-б-оксоН,4,5,б-тетрагидропиримидо (2,1-Ь)-(1,3) тиазина нагревают в органическом растворителе при 170- 195 С.В качестве органического растворителя используют декан или тетралин,Предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты с выходами (30-96). Структура полученных 50 соединений подтверждена результатами элементного анализа, данными ИК-спек" троскопии и химическими превращениями,В ИК-спектрах 3-(тииранил-ме тил)-6-метилурацилов имеется поглощение в области 1 640-1 680 сми 1720"1725 см "характерное для МС "- О, в области 3100-3400-1 характерное для М ИН-группы. Кроме того, наличие тииранового цикла подтверждается реакцией взаимодействия 3-(тиранил- -метил)-6-метилурацилов с производными,трехвалентного фосфора (Р (ОС 2 Ъ )Ь Р (С 6 Н), в результате чего образуются. соответствующие 3-аллил"б"метилурацилы.П р и м е р 1, Получение 3-(тииранил-метил)-б-метилурацила.5 г 8-метил-окси-б-оксоН"3,4,5,6-тетрагидропиримодо (2,1-н) в (1,3)тиазина греют в 20 мл декана с обратным холодильником при перемешиваниив течение 15 мин до температуры ки. -пения 174 С. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывают ипромывают серным эфиром. Вес осадка4,8 г (96). Перекристаллизовываютиз зтилцеллоэольва. Тм 200-201 С.Найдено,: С 48,31; Н 5,051И 14,04.Вычислено для С 8 Н(0 ИО 2 Я, :С 48,47; Н 508 у И 14 р 13.П р и м е р 2, Получение 5"Вг-."3(тииранил-метил)-б-метилурацила.5 г 7-Вг-метил-окси-б-оксоН,4,5,б-тетрагидропиримидо (2,1-в)-(1,3) тиазина греют в 20 мл тетралина с обратным холодильником приперемешивании от 180 до 195 С в течение 10-15 мин, После охлаждениявыпавшую часть продукта осадка отфильтровывают, Остальную. чать продукта высаждают серным эфиром изФильтрата, Осадок промывают хлороформом и фильтрат загружают в колонку(2,1-в) -(13) тиазина греют в 20 млтетралина от 180 до 195 С в течение10-15 мин. После охлаждения частьосадка отфильтровывают. Остальнуючасть высаждают серным эфиром изфильтрата. Осадок промывают хлороформом н фильтрат загружают в колонку(из бенэола),Найдено,: С 42,00 р Н 3,70;И 12,12,Вычислено дляС 9 Н 9 ИО Я С 0, :С 41,29; Н 3,89; И 12,03.П р и м е р 4. Получение 3-аллил- б -метилур ацила.11 г 3-(тииранил-метил) -б-метилурацила нагревают в 12 мл триэтилфосфита до температуры кипения. После охлаждения осадок отфильтровывают.Выход 0,8 г (86 от теор,) Тп, 182184 С (из бензола) . В фильтратеимеется сигнал р 68 м.д,; Я =Р (ОС Н ) , еНайдено,г С 57,75; Н 6,69 уИ 16,70.1035023 редняя величина Процент. ффекта + стати- торможения тическая ошибка холинэсте+ м разы, Ъ остоверностанных Р Холинэстераэамозга крыс вМКонтроль 8,831 Предлагаемое сОединение .200 мг/кг ь в/бр Контроль 15 + 1,0 ,46 + 0,2 80,2 0 10 Предлагаемое соединение 100 мг/кг в/бр 7,11 + 3,07 58,07 0 03 Составитель В. ВолковаРедактор А. Гулько ТехредМ.Гергель Корректор Ю. Макаренк Под та тий Заказ 5751/2 Тираж 418 ВНИИПИ Государственного.комит по делам изобретений и откр 035, Москва, ЖРаушская наис нсеСРр Де иал ППП фПатентф Ужгород, ул. Проектная, 4 Вычислено дЛя СэНд И 10 3: С 5785 у Н 6,03; Ы 16,86.Для подтверждения полезности соединений, получаемых по предлагаемому способу, проводятся результаты испытания 5-Вг-(тииранил-метил)- -б.-метилурацила на биологическую активность,П р и м е р 5, Изучение биологической активности 5-Вг- (тииранил-метил) -б-метилурацила.5-Вг- (тииранилф -метил) -6- метилурацил вводят. беспородным белым крысам весом 165"190 г в дозе.200 мг/кг внутрибрюшинно, а также белйм беспородным мьвцам весом 18- 20 г в дозе 100 мг/кг внутрибрюшннно. Через 30 мин после введения пре" парата животных забивают. На исследование берут мозг крыс и сыворотку крови мышей. Влияние 5-Вг-(тииранил-метил)-б-метилурацила на активиость холинэстераэы определяютпо методу Хестрина.Ацетилхолнн в щелочной средевступает. в реакцию с гидроксиламином, образуя холиниацетилгидроокси .ловую кислоту. В кислой среде в присутствии хлорного железа ацетилгидрооксиловая кислота окрашивается в коричневый цвет. Интенсивность окраски,которую можно определить колоримет рически, пропорциональна количествуацетидхолина, сохранившегося послеконтакта с холинэстераэой. Обнаружено, что 5-Вг-(тииранил -2 -метил)-б-метилурацил в дозахФ1200 и 100 мг/кг внутрибрюшинно вызывает достоверное угнетение ацетили бутнрицхолинэстераэы.Результаты биологических испита" О,ний 5-Вг-(тинранил-метил)-6-метилурацила приведены в таблице.