Способ получения цитрата1-метил-3-

176903 Союз Советских Социалистических Республик,я ц, 1 г,Зависимое от авт. свидетельсЗаявлено 21,Х,1964 (М 92634с присоединением заявкиКл. 12 р, 2121, 26 23-4 Государственный комитет ло дела изобретений и открытий СССет ковано 01.Х 11.1965. оллетеньуол ублцкованця описания 24,1,19 11,ата Авторыизобретен и А, А. Пономарев и Н. И емьянов аявите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИТРАТ МЕТИЛ-П И П ЕРИДИЛ ИДЕН-ДИ-(2-ТИ ЕН-МЕТАНА Подписная группа51 Известно получение цитрата 1-метил-пиперидилиден-ди-(2-тиенил) в мета(битиодина), где эфир 1-метилнцпекотиновой кислоты обрабатывают эфирным раствором бромтиофена и магния, полученную смесь обрабатывают водой и хлористым аммонием. Выпавший осадок 1-метил-пиперидил-дц-(2-тиенил) - карбинола отфильтровывают и обрабатывают смесью соляной и уксусной кислот с последующей обработкой лимонной кислотой. Из полученной реакционной смеси фильтрованием выделяют цитрат 1-метил-пиперидилиден-ди- (2-тцецил)-метана с выходом менее 35)/о.Предложенный способ отличается от пзвесгного тем, что на стадии получения промежуточного продукт а 1-метил-пиперцдил-дц- (2. тиенил) -карбинола применяют другой порядок смешения реактивов, а именно: этиловый эфир 1-метилнипекотиновой кислоты прибавляют к эфирному раствору бромтиофена и магния, а также тем, что дегидратацию вышеуказанного промежуточного продукта осуществляют муравьиной кислотой, Благодаря этому выход целевого продукта достигает 56%.П р и м е р, В литровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой с ртутным затвором (вместо ртути применяют глицерин), капельной воронкой, обратным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой, помещают 12,72 г (0,53 моль) магния в стружке, 80 лл аос. эфира ц 2 кристаллика йода. В кагельцую воронку помещают 86,4 г (0,53 .поль) бромтиофена, 90 лл абс. эфира, Из капельной воронки приливают 5 лл указанного раствора. Если реакция не начинается сама (эфир должен помутнеть и закипеть), то колбу погружают в водяную баню с теплой водой, затем вынимают и прикапывают эфирный раствор бромтиофена с такой скоростью, чтобы 10 - фцр все время равномерно и це слишкомбурно кипел, После прибавления всего бром 1 иофеца реакционную колбу нагревают ца водяной бане 2,5 - 3 час до полного растворения магния, Колбу хорошо охлаждают (снегом с 15 солью) ц прикапывают при охлаждении раствор, затем 43,7 г (0,255 лоль) этилового эфира 1-метилнипекотцновой кислоты в 80 мл бс, эфира. От первых капель эфира образуется оелый осадок, который вначале раство ряется, а затем вновь оседает в видекоричневой вязкой массы, После прибавления всего количества этилового эфира -метцлццпекотцновой кислоты охлаждение прекращают, дают колбе нагреться до комнат ной температуры, а затем нагревают ее на водяной бане 2 - 3 час (вязкая масса к концу нагревания твердеет) и оставляют стоять на ночь. Охлаждают колбу смесью льда с солью, разлагают реакционную смесь, добавляя 300 г 30 измельченного льда, 200 лл воды и 130 г хло176903 Предмет изобретения Составитель С К. ШаховаРедактор Л, Г, Герасимова Техред Т. П, Курилке Корректор Л. В, Тюняева Заказ 3873/19 Тираж 575 Формат бум. 60(90 Чв Объем 0,16 изд. л. Цена 5 коп. ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР Москва, Центр, пр, Серова, д. 4Типография, пр. Сапунова, 2 ристого аммония. Выделившиеся серые кристаллы отсасывают на воронке Бюхнера, промывают водой, спиртом, эфиром и высушивают на воздухе, Получают 5 б,2 г (75,1 з/, от теоретического) 1-метил-пиперидил-ди- (2-тиечил)-карбинола с т, пл. 13 б в 1 С.К 110 лгл 85 а/в-ной кипящей муравьиной кислоты, помещенной в колбу Вюрца на 250 лг, очень осторожно прибавляют 56,2 г (1-метил-пиперидил) -ди- (2-тиенил) -карбинола в несколько приемов небольшими порциями (приблизительно по 5 г). После этого колбу нагревают в течение 10 лгин, затем отгоняют при уменьшенном давлении муравьиную кислоту ( 90 лл). Содержимое колбы осторожно выливают в насыщенный раствор соды (80 г в 250 лгл воды). Выделившееся густое темное масло отделяют, водный остаток экстрагируют эфиром. Масло и эфирные вытяжки соединяют и сушат прокаленным сульфатом натрия, Эфир отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т. кип, 178 - 180 С при б лм рт, ст. в количестве 44,15 г. Получают 1-метил-пиперидилиден - ди-(2-тиенил) - метан с выходом 83,7 % от теоретического.К кипящему раствору 44,15 г 1-метил-пиперидилиден-ди- (2-тиенил) -метана в 75 лс,л спирта прибавляют горячий раствор 30,72 г лимонной кислоты в 50 лсл спирта и оставляют при комнатной температуре на 2 - 3 час. Если кристаллизация не начинается, необходимо потереть стеклянной палочкой о степки стакана. Выпавшие кристаллы отфильт ровывают на воронке Бюхнера, промывают 5 спиртом и эфиром и высушивают (не на свету). Получают б 7,3 г цитрата 1-метил-пиридилиден-ди- (2-тпенил) -метана, что составляет 90 з/, от теоретического и 48/о, считая на исходный этиловый эфир никотиновой кислоты, 10 т. пл. цитрата 135 - 137 С. (с разложением). Технический продукт перекристаллизовывают из спирта. Получают 59,2 г с т. пл.137 - 139 С фармакопейного продукта цитрата 1-метил-пиперидилиден-ди- (2-тиенил) - мета на (битиодина). 20 Способ получения цитрата 1-метил-пиперидилиден-ди- (2-тиенил) - метана (битиодина) из этилового эфира 1-метилнипекотиновой ки.слоты, бромтиофена и магния с последующей кислотной дегидратацией полученного 1-ме тил-З-пиперидил-ди-(2-тиенил)-карбинола, огличагогцийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, этиловый эфир 1-метилнипекотиновой кислоты прибавляют к эфирному раствору бромтиофена и магния и дегидратацию 30 ведут муравьиной кислотой.