Способ получения 3, 3-ди (тиенил-3)-3оксипропил -(1 фенил-1-оксипропил-2) амина или 3, 3-ди (тиенил-3) пропен-2 ил (1-фенил-1-оксипропил-2) амина или их солей

Союз Советских Социалистических Республик(51)М. Кл 3 С 07 О 333/14 //А 61 К 31/38 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий.07(088.8) Дата опубликования описания 011 280(72) Авторы Иностранцыизобретения Аксель Клееманн, Райнхольд Киль и Ингомар Нуберт(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ З,З-ДИ-(ТИЕНИЛ-З) -3-оксипропил)- -(1-ФЕНИЛ-ОКСИПРОПИЛ)-АМИНА ИЛИ 3, 3-ДИ- (ТИЕНИЛ) - -ПРОПЕН-ИЛ 1- (1-ФЕНИЛ-ОКСИПРОПИЛ)-ГЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ 5-,А-СНайНСННС,Н, (Г Ъ ан 101 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3,3-ди-(тиенил-З)-З-оксипропил-(1- -фенил-оксипропил)амина или 13,3-ди(тиенил-З)пропен-ил) в (1-фе нил-оксипропил)амина общей Форму- лы 1 5где А - группа формулы -С(ОН)СИ- или -С-СН-, обладающих биологической активностью.Известен способ получения соединений общей формулы (, заключающийся 20 в том, что соединение формулыСО СНСН т ЗН СН СНС 6 Кр1СЯЗ ОН25 подвергают взаимодействию с 3-тиениллитием в среде простого эфира или С 1-С 4-алкнлбензола при температуре от -40 до +100 С и полученное соединение общей формулы 1, где А - груп 2па -С(ОН)СН -, выделяют в свободномвиде или в виде соли 1) .Выход целевого продукта 17-26.В случае необходимости полученное соединение подвергают дегидратации вприсутствии кислоты при нагреваниии получают соединение общей формулы1 где А - группа -С-СН-, которое выделяют в свободном виде или в видесоли.Выход целевого продукта 10-17,Недостатком этого способа является низкий выход целевых продуктов.Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения (3,3-див(тиеннл)-3-оксипропил -(1-фенил-.-1-оксипропил)-амина илн 13,3-див(тиенил)-пропен-ил) в (1-Фенил-оксипропил)-амина общей формулы 7или их солей, заключающимся в том, чтоалкиловый эфир 5-галогенпропионовойкислоты общей формулыНа 1 СН СНСООЯ (11),где Я - йнзший алкил;На 1 - галоген, подвергают взаимодействию с 3-тиениллитием в средепростого эфира или С -Сл.-алкилбензолапри температуре от -80 до -50 С споследующей обработкой реакционноисмеси 2-амино-фенилпропанолом в присутствии основания при температурео20-150 С, и полученное соединение общей формулы 1 (выход 46), где Р,группа -С(ОН)СН-, ныделяют или вслучае необходимости подвергают дегидратации н присутствии кислоты принагревании для получения соединенияобщей формулы 1,где Я - группа -С-СН(выход 28-393 )с последующим выделением целевого продукта в свободном.виде или в виде соли,Полученный на первой стадии 3,3-бис-(тиенил)-галоидпропанол бездальнейшей очистки обрабатывают 2-амино-фенилпропаном. Эту реакциюможно осуществлять в растворителеили без него. В качестве инертныхрастворителей или суспендирующихсредств пригодными являются, например, применяющиеся для реакции (ти Оенил)-лития с соединением формулы11, диизопропиловый эфир,толуол илиим подобные. Кроме того, можно использовать также другие алкил- и диалкилбензолы, диалкиловые эфиры, 25алифатические кетоны и алифатическиеи циклоалифатические спирты. Реакциюс 2-аминс-Фенилпропанолом проводятв присутствии основания, например,триэтаноламина, поташа, при температурах предпочтительно 60-120 С, Вокачестве основания можно также использовать сам 2-амино-фенилпропанол,Для получения соединения Формулы1, где А - группа -С-СН-, имеющуюсяпосле взаимодействия с 2-амино-фенилпропанолом реакционную смесь обрабатывают водоотцепляющими средствами, например, неорганические кислоты, а именно, серная или галоидоводородная кислота, органические кислотыа именно, щавелевая, муравьиная кислота. Эту реакцию проводят, наприомер, при температуре 20-150 С. Преимущественно применяют такие растворители или суспендирующие средства, как например диалкиловый эфир,диоксан, ледяная уксусная кислота,бензол, толуол, низшие алифатическиеспирты и им подобные,5 ОП р и м е р 1. В четырехгорлойколбе с мешалкой, капельной воронкой,термометром и холодильником в атмосфере азота к 300 мл абсолютного эфира,и 335 мл 15-ного раствора н-бут 4 ялития в гексане (0,55 моль) при Бохлаждении до -75 С прикапывают раствор 81 5 г 3-бромтиофена (0,5 моль)в 100 мл абсолютного эфира в течение1,5 ч. Через 1 ч прибавляют в течение 1,5 ч раствор 36,2 г (0,2 моль) цэтилового эфира 3-бром-пропионовойкислоты в 60 мл абсолютного эфирапри температуре не выше -70 С. Через4 ч прибавляют 160 мл воды и перемешивают до тех пор, пока температура не поднимется выше ОС. Органическуюфазу отделяют, сушат М 950, Фильтруют и упаринаю= на ротационном испарителе под ваку,мом,Получают 58,2 г 3,3-бис-(тионил)-3-бромпропанола в виде светло-желтого масла, выход 96 Ъ от теории нрасчете на эфир бромпропиононой кислоты,Это соединение без дальнейшейочистки кипятят с 30,2 г (0,2 моль)(2)-норэфедрина и 32 мл триэтиламинан 120 мл диизопропилового эфира н течение 18 ч, Затем разбавляют 100 млдиизопропилового эфира, охлаждают,отсасывают выпавший осадок, фильтратпри охлаждении льдом смешивают с 6 н.раствором НС 1 в изопропаноле и выпадает сырая солянокислая соль 1 в 11,1-дитиенил-(3)-1-оксипропил-(3) в (1-Фенилоксипропил-(2)-амина, Осадок отсасынают, промывают водой и диизопропилоным эфиром и сушат н вакууме(51,7 г), После перекристаллизациииз изопропанола с добавкой активированного угля получают 36,2 г (44,1 В)в расчете на использованный норэфедрин чистого и не содержащего изомеров хлоргидрата леновращающего соединения общей формулы 1, которая плавится при 214 С с разложением,Для получения ненасыщенного соединения 50 г этого вещества растноряютн 200 мл этанола при нагревании, смешивают с несколькими миллиметрами б н.раствора НС 1 в изопропаноле и н течение 5 минут кипятят. Затем охлаждают до 0 Свыпавший осадок отсасывают,промывают ацетоном и перекристаллизовынают из этанола, получают 20,9 г,27,6 Ъ н расчете на использованный:.:;Рэфедрин) чистой и не содержащейиьомерон солянокислой соли 1 в 3,3-ди(тиенил)-пропан-ил-) в (1-фенил-оксипропил)-амина, т,пл, 23123 ос (разложение).П р и м е р 2, В 1,5 л четырехгорлую колбу с мешалкой, капельнойворонкой, термометром, холодильником с атмосфере азота к 150 мл диизопропилового эфира 100 мл толуолаи 295 мл 23-ного раствора н-бутиллития в толуоле 0,875 моль) при-75 С прикапывают раствор 101,9 г3-бромтиофена (0,625 моль) в 100 млтолуола н течение 2 ч. Через 1 чприбавляют н течение 1,5 ч раствор45,3 г (0,25 моль) этилового эфира3-бромпропионовой кислоты н 100 млтолуола при температуре не выше-70 С,Через 4 ч прибавляют 250 млводы и перемешивают до тех пор,пока температура не поднимется вышеОбС. Органическую Фазу отделяют,сушат М 9 504ФильтруютУпаринают нвакууме на насадочной колонне, покамасса кубового остатка не составитпримерно 200 г,полученный раствор3,3 -бис-(,тиенил) -3-бромпропанолаА - СНгМНСКСНСЬН 5Т, Составитель Т. ЛевашоваРедактор Т. Никольская Техред М.Петко Кор ктор М. Виг ла Заказ 8594/67 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Гасударственного комитета СССР по делам изобретений и открытийФнлйал Лбп "Патент", г. унгерна, ул. Проектная, 4 в толуоле кипятят в течение 12 ч с 37,8 г 1-норэфедрина (0,25 моль), 37,5 мл триэтиламина (0,25 моль) и 3,75 мл воды. Затем раствор подкисляют 55 мл б н. раствора соляной кислоты в изопропаноле до рН 3, кипятят в течение 5 мин и затем выливают в 300 мл холодной воды, перемешивают и затем нижнюю водную фазу Отбрасывают. Затем еще два раза перемешивают, каждый раз с 300 мл воды остаток смешивают с 350 мл воды и10 отгоняют толуол в виде азеотропа. После этого прибавляют 350 мл этанола, нагревают, добавляют дважды по 2,5 г активированного угля, фильтруют, смешивают фильтрат с 350 мл 5 воды и охлаждают до ОС. Выпавший продукт отсасывают и промывают ацетоном, получают 49,5 солянокислой соли в 13 3-ди(тиенил)-пропен-(2) - -ил- в (1-фенил-оксипропил)амина.Этот продукт без дальнейшей очистки растворяют в 350 мл этанола и 350 мл воды при нагревании, смешивают с 2,5 г активированного угля, Фильтруют, смешивают с 12,5 мл концентрированного аммиака и прибавляют 350 мл воды, Охлаждают до 20 С, отсасывают выпавшее основание и промывают водой до нейтральной реакции, получают 42 г 1 в 3,3-ди-(тиенил) -пропен-ил- - -1-фенил-оксипропил- З 0 -амина.Этот продукт растворяют при нагревании в 280 мл этанола, смешивают с 25 мл примерно б н. раствора НС 1 в изопропаноле и охлаждают до 20 С, 35о Осадок отсасывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме, получают 38 г (выход 38,8 в расчете на использованный норэфедрин)чистого и не содержащего изомеров солянокислой соли, тем пература плавления солянокислой соли 331-232 С. (разложение). Формула изобретенияСпособ получения .3,3-ди-(тиенил- -3)-3-оксипропил в (1-Фенил-оксипропил)-амина или 3,3-р(и-(тиенил- -3)-пропен-ил в (1-фенил-оксипропил)-амина общей формулы где А - группа формулы -С(ОН)СНили -С-СН-, или их солей с использованием 3-тиениллития в среде простогоэфира или С-С-алкилбензола и в случае необходимости дегидратации соединения общей формулы 1, где А - группаФормулы -С(ОН)СН-, под действиемкислоты при нагревании и выделениемцелевых продуктов в обоих случаях всвободном виде или в виде соли, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, взаимодействию с 3-тиениллитиемподвергают алкиловый эфир,-галогенпропионовой кислоты общей формулыНа 1 СН СНСООН ( Сгде Я - низший алкил, На - галоген,опри температуре от -80, до -50 С споследующей обработкой реакционнойсмеси 2-амино-фенилпропанолом вприсутствии основания при температуре20-150 С, и полученное соединение общей формулы 1, где А " группа формулы -С(ОН)СН-, выделяют или в случаенеобходимости подвергают дегидратациидля получения соединений общей формулы 1, где А - группа Формулы -С-СН-.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент ФРГ Р 1921453,кл. 12 ц 26, 1972 (прототип),