Способ получения 11-нитратов 9, 11 -диоксистероидов

,ЕТЕЛ ЬСТВ тся к химии ст с выделением целещим растворителем оформ) 3. Окисле-нитрат (1) п рохои получение из иола 24,8% 11-нитобработка требует растворителей, т.к. лоты составляет 20 вования спосо 9 а,11 -Р физиологии высоким м действиляет их эфведении 1, ию, напри- иэтинилэст 21.8 раза стандарт -вля ются дающим цептивньредстав альном в му действ Р-диокс етата) в родный 4 0 Недоста ется низкий щий 25-3570 связано с о ции окраше имеров, от кполучения указанных ем незамещенных по ерий-аммоний нитраоедольц ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР 21) 4845715/0422) 02.07.9046) 15.09,92, Бюл, Л. 3471) Всесоюзный эндокринологический научный центр АМН СССР(72) В, М, Ржезников56) 1. Авторское свидетельство СССРМ 1616114 по заявке М 4638818/04,кл, С 0741/00 от 15,01.89 грешение овыдаче от 25,09,89,2. Ржезников В. М., Иваненко Т. И., Покровская Е, В., Федотов В. П, - Хим. - фарм.журн., 1986, М. 9, с. 1057 - 1061.3, Заявка РСТ И/087/00175,кл. С 0741/00 (1987).4. Яу 3(ез Р., Ят)ег 1 ог( Р.ап 9 Я. В. ета - Охбатоп о 1 гпц А-агогпатс зтего(з то9,11-(3 о 11-иагате впй сегс ап)гпоп)огпи 1 гате - ТетгаЬес 3 гопец 1971, М 37, р.3393-3396,Изобретение относдов и касается усовершба получения 11-нитрадиоксистероидов,Целевые вещества ячески активными, облаэстрогенным и контраем. Особую ценность пфективность при перор2. По контрацептивномер, 11-нитрат 9 а,11радиола в виде диацпревосходит междунаэти нилэстрадиол 1.Известен способс инений окисленик у С стероидов ц 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-НИТРАТОВ 9 а,11 р-ДИОКСИСТЕРОИДОВ57) Использование: как эстрогенный и контрацептивный препарат, Сущность изобретения: продукт:-нитрат 9 а,11 р -диокси-ацетоксиэстрон БФ С 2 ОН 2 зМОа, выход 39%, т, пл. 74 - 176 С, 11-нитрат, 3,17-диацетоксиа 11 Р -диоксиа, -этинилэстрадиол БФ С 24 Н 28 КО 7 выход 25,270, т. пл. 166 - 169 С. Реагент : ацетат эстрона, диацетат 17 а, -этинилэстрадиола, реагент 2: церийаммоний нитрат. Условия реакции: на силикагеле ЛСЛ 5/40 в ацетоне или ацетонитриле при 20 - 30 С и 20 - 40 мм рт.ст. том в уксуснои кислотевых продуктов подходяэтилацетат, эфир, хлорние ацетата эстрона вдит с выходом 33,70диацетата этинилэстрадрата (11), Примененнаязначительного расходауже расход уксусной кимл/г стероида,ком указанного способа явля выход продуктов, составляю что в значительной степен разованием в процессе реак ных церийсодержащих пол торых не удается избавитьс=ООСНз; В 2 - С,.-, СН,окислением стероидовформулы где Х = У =указанные значения, цтом, отличающийупрощения процесса, ирасширения ассортиметов процесс проводят нтоне или ацетонитрилемм, рт,ст. и В 2 =О,В 1= общей приведенной Н, а В 1 и В 2 имеют рийаммоний нитрая тем, что, с целью овышения выхода ита целевых продука силикагеле в ацери 20-330 С и 20-40 за Составитель В,РжезниковРедактор М.Самерханова Техред М.Моргентал Корректор М,Ткач Тираж Подписноественного комитета по изобретениям и открытиям при 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 аз 3233ВНИИПИ Госуд Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 1 путем экстракции и которые затрудняют выделение целевых продуктов,С целью устранения указанных недостатков, упрощения процесса, повышения 5 выхода целевых продуктов и расширения их ассортимента описывается способ получения 11-нитратов 9 а,11 Р-диоксистероидов общей формулы,где Х= ОМО 2(1,11), У=ОН(1,11); В 1+ В 2==О (1); В 1 = р -ОАс, В 2 = С -.: СН (11).Способ заключается в окислении церий-аммоний нитратом стероидов формулы1, где Х = У = Н; В 1 и В 2, как указано выше 2на адсорбенте - силикагеле. Реагенты наносят в полярных опротонных растворителях;ацетоне, ацетонитриле. Процесс ведут при20-30 С и давлении 20-40 мм рт,ст, Целевыепродукты выделяют элюированием подходящим растворителем (эфиром), что позволяет освободиться от церийсодержащихполимеров.Использование способа позволяет отказаться от больших объемов уксусной кислоты, растворителей для экстракции,существенно сокращает продолжительность процесса. Применяемый силикагельлегко регенерируется промыванием метанолом, а используемый растворитель регенерируется уже в ходе самого процесса.Способ имеет широкую область применения, может быть использован для окисления стероидов с ненасыщеннымиместителями, напримерО, этинильным, 40Пример 1. Получение 11-нитрата 9 а,11 Р -диокси-ацетоксиэстрона (1),К оранжевому раствору 944 мг (3.03ммол) ацетата эстрона и 8,48 г (15,47 ммоль) церий-аммоний нитрата (ЦАН) в 100 мл ацетона добавляют 23 г силикагеля ЛСЛ 5/40(Спеаоро) и смесь перемешивают 1,5 ч при 20-30 и 20-40 мм рт.ст. Желтый порошок промывают 225 мл эфира, остаток после удаления растворителя растирают с охлажденным метанолом и получают 460 мг (39%) оксинитрата (1) т.пл. 162-166 о, а после пере- кристаллизации из смеси ацетон-гексан - 414 мг (35,20/О) т.пл. 174-176 (лит.данные: т.пл. 175.5-176), идентичного в пробе смещения и по данным ИК-, ПМР-спектров с заведомым образцом 1).Пример 2. Получение 11-нитрата 3,17 р-диацетоксиа, 11 Р -диоксиа -этинилэстрадиола (11).Окисляют 1.06 г (2,79 ммоль) диацетата 17 а -этинилэстрадиола в 100 мл ацетонитрила 7.95 г (14,50 ммоль) ЦАН и 26 г силикагеля, как описано в примере 1, и после обработки выделяют 321,5 мг (25.2%) оксинитрата (11) ,с т.пл, 166-169 (лит.данные: т.пл. 167-170 ), идентичного с заведомым образцом 1,41.Формула изобретения 1,Способ получения 11-нитратов 9 а ,11 Р-диоксистероидов общей формулыХ