Способ получения карбапенемов

С 07 0 249/04 08, 513/О ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ 137 Ьф"фОХ К ПАТЕН Я) ЕМОВ посо ОН снНЗ0 где В, - првой атом угр й), ний), или 4 или О,М-дим 2-метил,2 евая соль 4 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ДЕЛАН ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАПЕ(57) Изобретение относится кполучения карбапенемов форму ффСОО исоединенный через кольцелерода катион 2-(Н-метилили 2-(1,6-диметнлнириди"(1,3-диметилпиридиний), етил,2,3-триазолий, или ,З-тиодиаэолий, ипи кали"нли"5-(1-карбоксиметилЭ-метил,2,3-триазолия) нлн 5" (1,4 диметилтетразолия); 3-(1,3"днметилпиридин-ил), Э" (1, 6-диметилпиридин-ил)-бета-метил, 3-(1,6-диметнлпиридин-ил), Э" 2-(1,3"диметилимилдаэолил), 3" 3-(1,2-диметилпиридил),3-1 Э-(1-метилпиридил) , Э-(1-метилпиридил)1, Э-(2-(1,4-диметилпиридилЦ,3- 2"(И-метиллиридил)1, 3,5(1,4-диметил,2,4-триазолил), 3-(2,4-диметил,2,4-триазолнл), 3-(2,4-диметил 1,2,4-триаэолнл), 2-метил,2,3-тиодиаэолил; 5-(1,4-диметил-,2,4-триазолил), 3-(1,3-диметил-,тетраэолил);В - Н или метильная группа, которыеиспользуются.в медицине. Получениецелевых соединений ведут иэ соответствующего енолфосфата и соединения(НЯ-СН -В,) (СРЯО ) , где В указано вьвпе, в водно-тетрагидрофурановойсмеси в присутствии гидроокиси щелочного металла или в ацетонитриле в присутствии дииэопропилэтиламина. Процесс ведут при (-30)-(+5) С с последующим снятием защитной группы дляполучения целевого соединения, Э табл,3954.2 17н сухом дихлорметане (3 мл) обрабатывают метилтрифлатом (0,6 г, 4,64 ммоль)и перемешивают при 22 С в течение 1 б ч. Выпариванием растворителя под вакуумом получают красное масло. Эту соль растворяют в холодной воде (5 мл)1 из которой удален кислород, и обрабатывают 4 М раствором гидроокиси натрия (0,8 мл; 3,2 ммоль). Смесь пере мешивают при 0 С н течение 40 мин, разбавляют водой(7 мл) и рН доводят до 7,8 насыщенным раствором КН РО. Прозрачный результирующий раствор хранят в атмосфере азота и сразу используют для следующей стадии.Е.В,53,683- (1,3-диметил- тетразолий)-метилтио."6-(1-оксиэтил)- 7-оксо-азабицикло 3,2,0 гепт-ен" 2-карбоксилат. 201 Раствор енолфосфата ( О, 915 г,1,58 ммоль) в ТГФ (8 мл) Охлаждаютдо 0 С и по каплям обрабатывают раст-.9вором 5-меркаптометил,3-диметиптет" 25рааолнйфторматаноульфоната (2,32 ммоль) .в течение 20 мин, рН реакционной смеси ранен 6,5 в ходе прибавления. Ещечерез 20 мин рН раствора доводят до7,0 насыщенным раствором бикарбонатанатрия. Смесь переносят в сосуд для(20 г). Карбапеном гидрируют над10%"ным палладием на активированномугле при 3,15 атм и .небольшом поньппемнии температуры до 22 С в течение90 мин. Катализатор отфильтровывают,проводят промывку холодной водой(5 МЛ) И ДИЭтИЛОным ЭФИром (20 МЛ)ь 40Водную фазу промывают эФиром(20 мл)и выдерживают под вакуумом 20 миндля удаления следов органическогорастворителя. Хроматографией на РгеРАК 500-С/18 с использованием водын качестве элюента получают;целевоесоединение в виде белого порошка (по;сле лиофилиэации); 0,0266 г (49%),цр +13 (с-"1,04, вода); УФ (вода,рН 7 4)Знака 294 нм (Я=7500); ИК(КВг)4 ус 27 55 (С 0 (Ь лактама ), 1 600 смширокий пик, С О карбоксилата);Н-ЯМР (Л, 0)81,24 (ЗН, д, 1-6,4 Гц,СНСНОН), 3,0-3,3 (2 Н, м, Н), 3,42(1 Й, двойной дуплет, 1 5,8, 1 2,9,Нб), 4-4,2 (2 Н, м, Н 5 и СНСНОН), 554,34 и 4,57 (2 х 3 Н, 2, СНэи 3тетраэола), 4,49 и 4,51 (2 Н, 2 с,СНБ). Продукт имеет время полужизни 0,5 ч. (ср 10 М н фр.сфатном буфере с рН 7,4).П р и м е р 7. Получение 3-(Я-метилпиридин"2-ил-метантио )-6 Ы-(1-(В)- оксиэтил 1-7-оксо-аэабицикло 3,2,03 гепт-ен-карбоксплата.способом "в одной колбе".А. Получение енолфосфата 11. В охлаждаемый льдом раствор соответствующего 3-кетопроиэнодного (3 г, 8,62 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) прибавляют этипдииэопропиламин ( 9 ммоль, 1,04 экв., 1,57 мл) в течение 2 мин и хлордифенилфосфат (9 ммоль, 1,04 экв., 1,87 мл) в течение 2 мин. Реакционную смесь перемешивают 45 мин и ТХС-анализ показывает (этилацетат, силикагель) исчез" новение кетона"1. Раствор разбавляют этилацетатом (60 мп), промынартт холодной водой (2 ЮО мл) и раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют (температура бани ниже.20 С) и получают пенистое соединение,окоторое используют непосредственно.В. Получение В-метилпиридин-илметантиола, Через охлажденный льдом раствор тиоацетата соответствующего тиола (3,31 г О ммоль) в воде пропускают азот в течение 5 мин и по каплям прибавляют (примерно н течение 5 мин) холодный раствор гидроокиси натрия (1,75 экв., 7,5 ммоль, 0,7 г в воде(8 мл). Смесь желтеет. Через 75 мин в атмосфере азота рН доводят до 7,4 насыщенным водным раствором КНРО . Реакционную смесь разбавляют водой (15 мл). Этот водный раст" вор тиола 4 (50 мл, 0,2 ммоль/мл) используют как таковой.С. Присоединение. В охлаждаемый льдом раствор соединения 11 (сырой, получен в А, 8,62 ммоль) в ТГФ (50 мп), по каплям прибавляют водный раствор тиола, полученный в В (5 мл раство" ра каждые 5 мин). При проведении ре" . акции рН реакционной смеси поддерживают около 6,5-7,5 (предпочтительно около 7) прибавлением охлажденного 2 н. раствора гидроокиси натрия, После окончания реакции проводят ТСХ: а - силикагель, этилацетат; Ь - обращенная фаза Апа 1 есЬ ВРЯГ ацетонит" рил " буфер с рН 7 (4;6). В конце используют 1,15 экв. тиола (5 мл раствора). Реакция заверша" ется через 1 ч при 0 С и смесь ис 139542пользуют саму по себе для гидрирования после того, как рН доводят до 7.О, Гидрирование, Реакционную смесь, содержащую целевой продукт 1, защищенный по карбоксильной группе пвранитробецэолом (получено в С) переносят в колбу Парра с ТГФ (10 мл ), Фосфатным буфером (рН 7,0, 1 М) (10 мл), эфиром (75 мл) и Рй-С 10%-ным (5 г), гидрнруют при 3,5, атм и 3-О С в течение 2 ч. Затем катализатор отфильтровывают, промывают водой (3,10 мл) и рН доводят до 6,2, осторожно прибавляя холодный 2 н. раствор ИаОН. Прибавляют эфир, водную фазу отделяют и снова промывают эфиром. Водную фазу очищают от органического растворителя под вакуумом и затем очища ют на колонке ВопйараК С(100 г, 4,5 к 13 см) с помощью холодной дистиллированной воды, Светло-желтые ФракФ ,ции, содержащие продукт (контроль с помощью Уф и ТСХ), лиофилизуют 1,46 г (50%, вьмод по бициклическому кетону) в виде желтого порошка.П р и м е р 10. Получение 5 В,6 Б--3" (1, 3-диметилпиридиний-ил )метил-тио .6-.1-(В)-оксиэтилД-оксо-вэвбицикло ГЗ 2 Огепт-ен-карбУ 1 4 30 оксилата (10 А) и 4 В,5 В,6 БД-З- (1,3- диметилпиридиний-ил)метил-тио- 11-(В)-оксоэтил 3-4-метил-оксо-аэабицикло"3,2,03-гепт-ен-карбокснлата (О В).А. Получение 4-оксиметил-метилпиридинв. Процесс проводят по схеме получения оксиметилпиридинов по ВосКе 1 ЬеИе. С этой целью раствор свежеперегнанного 3,4-лутидина (46,0 г; 40 0,43 моль) в 120 мл ледяной уксусной кислоты охлаждают до 0 С и добавляют к нему по каплям 64 мл 30%-ной Н О. Полученный раствор нагревают в течение 3 ч при 75 С (температура масляной бани), после чего добавляют к не 45 му еще 20 мл 30%-ной НО и продол" жают нагрев в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси снова добавляют 20 мл 30%-ной Н 0 и выдерживают ее црн 75 С в течение еще 3 ч. После этого раствор упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, до объема около 100 мл, добавляют к нему 50 мл НО и смесь упарйвают до половины объема, после чего охлаждаоют ее до 0-5 С, подщелачивают с помощью охлажденного 40%-ного водного раствора ИаОН до рН 1 О и проводят зкстракццю (5 раз) СН 01, Экстрактвысушивают (Бя.,СО +Ба .0) и концентрируют с помощью вращающегося испарителя, получая в результате растворжелтого цвета. При добавлении к этомураствору гексана выпадает твердый осадок, который отфильтровывают высушивают в вакууме. В результате получают 48,0 г (вьмод 83%) 3,4-лутиднн-Иоксида я виде беловатого твердоговещества,Полученный И оксид порциями добавляют к 60 мл уксусного ангицрида иобразующийся в результате оранжевыйраствор нагревают на водяной бане втечениеч при 90 С. Избыток уксусОного ангидрида отгоняют при понижен"ном давлении и собирают образующийсяпродукт (39,0 г), кипящий при 9020 С 0,1 торр). После хроматографирования этого маслянистого продуктана силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата ипетролейного эФира в соотношении 2:3получают чистый 4-ацетоксиметил-метилпиридин (9,0 г; выход 30%) в ниде-маслянистой жидкости, ИК: 1745 смПолученный ацетат растворяют затемв 100 мл 10%-ного водного раствораНС 1 и кипятят раствор в течениечс обратным холодильником. Полученныйв результате раствор охлаждают до 0 С,подщелачивают твердым КС 03 и триждыподвергают экстракции СН С 1 порциямипо 00 мл. Органическую фазу промываютрассолом, высушивают (Иа ЯО ) и упаривают, получая в результате 1,0 г беловатого твердого продукта с т.пл.о70-72 С. Этот твердый продукт растворяют с холодным эфиром, получая 9,5 г(выход 67%) чистого 4-оксиметилметилпиридина в виде твердого белогоматериала с т.пл. 77-80 С. Н-ЯМРо(17,04 г; 0,065 моль) трнфенилфосфинав 250 мл сухого ТГФ добавляют по каплям 12,8 мл (0,065 моль) диизопропилазодикарбоксилата и образующуюся суспензию перемешивают при 0 С в течение 1 ч, К этой смеси добавляют покаплям раствор 4,0 г (0,0325 моль)4-оксиметил- метилпиридина в 00 мл, свежеперегнанной тиоуксусной кислотыи перемешивают смесь в течение 1 чпри 0 С, а затем в течение 1 ч прикомнатной температуре, получая в результате раствор оранжевого цвета.Этот раствор концентрируют во вращающемся испарителе, а затем разбавляют петролейным эфиром. Образующуюся 1 Осмесь фильтруют и фильтрат упаривают, получая в результате маслянистуюжидкость. После хроматографии этоймаслянистой жидкости на силикагеле,используя в качестве элюента сначалагексан, а затем смесь. 0%"ного этил ацетата и 50%-ного гексана, получают7,0.г маслянистой жидкости, которуюперегоняют в трубке с шаровым расширением. В результате получают 6,0 г 20(выход 00%) чистого дродукта в видежелтой маслянистой жидкости с т.кип.(с, Н), 4,08 (с, С.1), 2,35 (с, СН),.2,32 (с., СН), ИК (чистый): 1695 смС, Получение трифторсульфоната 4(ацетилтиометил)-1,3-диметилпириди"нина, К охлаждаемому льдом раствору 302,95 г (0,016 моль) тиоацетата в10 мл хлористого метилена добавляютпо каплям 4,60 мл (0,04 моль) метилтрифторметансульфоната и смесь пере"мешивают при 0 С в атмосфере азота втечение 1 ч. После этого реакционную 35смесь упаривают досуха и остаток растирают с эфиром. Образующийся твердый(выход 72%) белого твердого вещества 40Н-ЯМР (СРСЗ.) 8: 8,72 (с, Н), 8,58,7,87 (АВц, 1=6 Гц, 2 Н), 4,39 (с,. И-СН), 4,17 (с, СН ), 2,53 (1, СН),2,36 (с, С 1), К(чистый) й 1700 см1). Получение 5 В,681-3- Я(1,3"диметилпиридиний" 4" ил ) -ме тил -тио бы 1(В)-оксоэтил 1-7-оксо"аэабицикло3,2,0 гепт"2-ен-карбоксилата.К охлажденному льдом и продутомуазотом раствору 0,324 г (0,008 моль)50ИаОН в 10 мл воды добавляют 1,40 г(0,004 моль) тиоацетата и перемешивают смесь при 0 С в атмосфере азотав течение 1 ч. После этого рН раствора устанавливают равным 7.,2-7,3 с по 55мощью 10%-ного водного раствора однозамещенного фосфата калия и по капнлям добавляют его к охлаждаемому льдом раствору 1,45 г (0,0025 моль) енолфосфата в 20 мл ТГФ. Смесь перео мешивают в течение 1 ч при О С и переносят в автоклав, добавляют к ней 20 мл эфира, 25 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 7,4) и 1,4 г 10%-ного палладия на древесном угле, после чего подвергают гидрированию в течение 1 ч при-давлении 45 фунтов на кв. дюйм. Затем реакционную смесь фильтруют через слой целлита, который дополнительно промывают эфиром и фосфатным буфером с рН 7,4. Водную фазу отделяют и отгоняют растворитель в вакууме. Водный раствор подвергают обратнофазной хроматографии (СВопйа Ра 1). Элюирование осуществляют сначала водой, а затем 10%-ным водным раствором ацетонитрила. После лиофилиэации соответствующи:; фракций получают 0,9 г твердого продукт оранжевого цвета. Этот продукт подвергают повторной хроматографии, используя в качестве элюента воду, а затем 2%-ный водный раствор ацетонитрила. После лиоилиэации получают О, 25 г (выход 57%) чистого конечного продукта (1 О А) в виде твердого вещества желтого цвета, Н-ЯМР (О О)о : 8,55 (с 1 Н), 8,53, 7,96 (АВц, 1=6,8 Гц, 2 Н 1, 4,30-3,99 (м, 2 Н), 4,27 (с, 5 Н), 3,35 (дд, 1, 2,8 Гц, 1 Ь,О Гц, 1 Н), 3,05 (д, 1=8,8 Гц, 2 Н), 2,50 (с, ЗН), 1,23 (д, 1"-6,3 Гц, ЗН), ИК (КВг);1755, 590 см , УФ (фосфатный буфер, рН 7) 295 нм (Я 7180).Е. Получение 4 В,5 Н,ба-Э-(,Э- диметилпиридиний-ил)-метился-тио- ф"(В)-оксиэтил 3"4-метил"оксо" азабицикло 3,2,0) гепт-ен-карбокси" лата. Охлаждаемый льдом раствор 0,906 г (0,0025 моль) в 10 мл ацетонитрилапоследовательно обрабатывают дифенилхлорфосфатом (0,544 мл; 0,00263 моль), 0,457 мл (0,00263 моль) диизопропил" этиламина и 0,3 мг 4-диметиламинопи" ридина. Через 50 мин реакционную смесь разбавляют холодным этилацетатом, а затем промывают холодной водой и рас" солом. Органическую фазу высушивают (БаВО ) 6 упаривают при комнатной температуре, получая в, результате енолфосфат в виде грязно-белой пены. Эту пену растворяют в 20 мл ТГФ, охлаждают до -30 С в атмосфере азота ифобоабатывают водным раствором тиола1395421с.та, полученного описанным способом обратнофаэпой хроматографии на колониэ 0,3 г НаОН (7,5 моль ) и 1,3 г . ке размерами 2 23 0 (Р Рммоль тиоацетата в 1 О мл воды, С), используя в качестве эжентаРеакционную смесь перемешивают при воду. Соответствующие фазы собирают-30 С в течение 30 мин а ззатем при и лиофилиэуют. В результате получают0 С в течение 75 м ин, после чего пе,3 г белого порошкообразного продукреиосят в автоклав, содержащий 20 мл. та. Выход 85,4%. ИК (КНг): 2565эяра, 30 мл 0,1 И фосфатного буфера (БН), 626 (пиридиний), 585 (пириди(РН 7,4) и 1,5 г 0%-ного палладия 10 ний) см , Уф (Н 0)Я ,: 278 (Е 7355),на древесном угле. После гидрирова- Вычислено %: С 35 64 Н 3 99у оФ 1 Ф Уния при давлении водорода 45 фунтов М 4,62; Б 21,4на кв. дюйм в течение 1 ч смесь филь- СН БОЯРЧ и зг этруют через целлит, водную фазу от- Найдено, %: С 35,49; Н 4,05;деляют:и упаривают в вакууме. Получен.15 И 4,56; Б 20,99.ный раствор подвергают обратнофазной В. 5 В,683- (1,6-диметилпиридихроматографии (СВопила РаК), ис- ний-ил)-метилтио 1-6-(В-оксаэтил)- пользуя в качестве элюента воду. По В-метил-оксо-азабицикло 3, 2,0сле лиофилиэации соответствующих фрак- гепт-ен-карбоксилат.ций пол ают 1 2 гуч , твердого вещества 20 - К продутому азотом и охлажденному.желтого цвета. Это вещество подверга- до 5 С раствору 1,11 г (3,06 ммоль,ют повторной хроматографии, используяВ/Б:86/14) 5 В,6 Бпаранитробенэилв качестве влюента сначала воду, а эа,7-диоксо-(1 В- оксиэтил)-4 ВБ-метилтем 4%-ный водный раствор ацетонит. - ,1"азабицикло 3,2,01 гептан-В-карбокрила. После лиофилизации получают 25 силата и 90 мл сухого ацетонитрилачистый целевой продукт (1 О В) (0,250 г, добавляют одновременно 0,68 млвыход 28%) в виде твердого вещества (3,3 ммоль) дифенилхлорфосфата ижелтого цвета. Н-ЯИР (Р 0)о: 8,53 0,57 мл (3,3 имоль) диизопропилэтил(АВс, 1=6,2 Гц, амина в течение 10 мин . Холодную2 Н) 4 38-3 98 ( ) ( 1( , дим тилпиридиний"ил)-ме- сухого ацетонитрипа и 0,59 мл35тилтио -6-(1 В-оксиэтил)-4 В-метил-ок- (3,4 ммоль) диизопропилэтиламина.тилтио- 1 Всо"аэаб иклоГч э п 1 )3-ф"-гепт-еи-кар- Образующуюся смесь перемешивают в боксилата. чение 30 мин при -30 С, подогреваютоА. Трифторметансульфонат (1,6-ди до 0 С, перемешивают при этой темпеметилпиридиний-ил)-метилтиола. ратуре в течение 1 ч и разбавляютПродутый азотом раствор 1,0 г 35 мл холодной воды. Образующуюся в( 5, 52 ммоль ) (6-метилпи ин- )- ) ( - илпиридин-ил)- результате эмульсию выливают в верхметилтиоацетата в сухом эфире (5 мл) нюю часть колонки для обратнофаэнойобрабатывают 0,74 мл (6,5 ммоль) ме хроматографии (Ргер РаЕ С, 2,5 фтилтрифлата и перемешивают смесь при х 18 см) и осуществляют элюирование23 фС в течение 44 ч. Эфир отделяют пу-смесью 25-50%-ного ацетонитрила в тем декантации, а белый осадок двюч воде. В результате лиофилиэации сопромывают 2 мл эфира и растворяют вответстнукщих фракций получают клей мл 6 н. раствора (90,0 ммоль) солякий твердый материал желтого цвета ной кисло. Полученный Расор нагреО ( 69 )ог), который растворяют в 40 млвают в течение 4 ч при 70 С в атмосфе- содержащего воду тетрагидрофурана.ре азота и затем упаривают при пони- К полученному а бполученному раствору добавляют женном давлении до сиропообразной мп э ира, мл , М буферногоконсистенции. Полученный сироп имеет раствора одноэраствора одноэамещенного фосфата кажелтый цвет. Остатки соляной кислоты 55 ллия и гидроокиси натрия с РН 7,0 иудаляют путем совместной перегонки 10 -ный палладий н,-ный палладий на древесном углепродукта с водой (2)10 мл). Очистку (1,69 г) и подвергают смесь гидриросырого продукта осуществляют путем ванию в течение 2 3 С йч при 23 С и дайле139542 27однозамещенного калия и гидроокисинатрия с рН 7,0 и 0,87 г 1 ОЕ"ногопалладия на древесном угле, подвергают смесь гидрированию в течение 2 ч5при давлении водорода 36 фунтов накв. дюйм и температуре 23 С, послечего фильтруют ее через слой целлита.фазы разделяют, водную фазу дваждыпромывают эфиром, порциями по 5 мл, 1 О17 паривают в высоком вакууме до обьема30 мл и выливают в верхнюю часть колонки для обратнофаэной хроматографии (Ргер Ра 3 с С, 292 Х 13 см). Элюирование осуществляют водой. Соответствующие фракции объединяют илиофилиэуют, получая в результате0,179 г (выход 403) желтого порошка. ИК(КВг) %40, : 1755 (С О/3 -лактама), 1628 (пиридиний), 1590 (СииОкарбоксилата) см ; Н-ЯМР (РО) о1,25 (д, 1 6,4 Гц, СН-СНОН)9 2,82(с, СНБ) 7,6-8,4 (Н пиридиния),Уф (Н О), ое: 279 (с 9628) с ппечом при 296 ) 55 (с, 0,63, Н 40),2,5 ч (ивмереи при 37 С в руферном растворе с рН 7,4 для кон, центрации 10 М).П р и м е р 13. Получение 3-(2(1,3-диметилимидазолий-метантио)601; 1-(В)-оксиэтиЕ-метил-оксо"азабицикло 1320 гепт-ен"35карбоксилата.3"2-(13-Диметилимидаэолий-метаитио)-бн(; 1-(В)-оксиэтил -43-метил-оксо"аэабицикло 32 О гепт2-ен"2"карбоксилат получаютв видежелтого порошка с выходом 323 изсоединения 11 таким же способом,как это описано в примере 27. ИК(ЕВг)у: 3400, 1758 и 1600, см Уф;(НВ)147(, с; 294 нм (Е 794) ЯМР (00)31,10 (ЗН, д, 1 6,3 Гц) 1,25 (ЗН,д, 1 б 3 Гц) 330 (1 Н м) 342: с), 4,2-4,6 (4 Н, м) и 7,40 (2 Н, с).П р и м е р 14. Получение3(2,4-диметил"1,2,4-триазолий)-метантио-б - 1-(В)оксиэтил"4)-метил-У"оксо-аэабицикло 320 лепт-еварбоксилата.3-12 4-Диметил"294-триазолий)метентио 3-6" (т(Н)-оисиетип 1-4(9-метил-оксо- азабицикло3 2,0 гепз2-еи-карбоксилат получают в виде желтого порошка с вь)ходом 93 иэ соединения 11 таким же способом, какэто описано в примере 27. ИК( КВг)3420 1 756 и605 см 9 Уф ( Н 0)ф мене291 нм (Я 7850); ЯМР (00)У й 1,51=8,5 . 6,3 Г,), 8,40 (Н,1-",ее 8,5 Гц), 8,72 (Н, д, Тиеб,З Гц).П р и м е р 16, Получение 3-3-(1 метилпиридиний)метантио(-1-(В)оксиэтил-метил-оксо-азабицикло 392,01-гепт-ен-харбоксилата.3-3- 11-Метилпиридиний)метантио 60(.- 1-(В)-оксиэтил 1-43-метил"оксо 1-азабициклоЗ 2,0 гепт"2-ен-карбоксилат,Указанное соединение получают ввиде желтого порошка с выходом 273из соединения 11 таким же способом,как это описано в примере 27,ИК(КВг)3420, 1750 и 1610 см ; Уф (НО)4 акс) 295 нм (Г 8750); ЯМР (Э 0)8 й1,1 О (ЗН, д,. Т 6,9 Гц), 1,25 (ЗН, д,1 6,9 Гц), 1,27 (1 Н, м), 7,43 (1 Н,1652 и 1,8 Гц), 4,1-.4,35 (4 Н, м),4,39 (ЗН, с), 8,0 (1 Н, т, Тее 8,5 и6,2 Гц), 8,45 (1 Н, д, 1 8,5 Гц) 87040 карбоксилат, защищенный по карбоксильной группе. 4 К раствору 1,0 г (2 ммоль) соединения 1 в 1 О мп СНСХ добавляют 450 .мг (3,3 ммоль) метилтрифторметан сульфоната и перемешивают смесь прн 23 фС в течение 90 мин. После отгонки СНАХ в вакууме получают четвертич" ное основание пиридина в виде пены, которое непосредственно, беэ дополнительной очистки, подвергают гидрированию. Сырую соль пиридина растворяют в смеси ТГФ эфира и буферного раствора с рН 7 в соотношении 1:1:1 (по 100 мл каждого из компонентов),оксиэтил-метил-оксо-азабицикло 132,0 гепт-ен-карбоксилата.,3- 4-( 1-Метилпиридинийметантио)1- 6-.- 11-(Б)-оксиэтил 1-41-метил-оксо-азабицикло 32,01 гепт-ен- карбоксилат 114).Укаэанное соединение получают в виде желтого порошка с выходом 153 из соединения 11 так, как это описа но в примере 27. ИК(КВг) : 3410, 1750 и 1650 см ; УФ (Н 10)%, Ф, 293 нм (Ф; 7295); ЯМР (1) 0)В й 1,5 .(ЗН, д, 16,5 Гц), 1,20 (ЗН, д 16,5 Гц), 3,20 (1 Н, м), 3,45 (1 Н Я 15 1"6,0 и 2,0 Гц) 4,1 (1 Н, ц 1 8,0 и 2,0 Гц), 4,20 (1 Н, м) и 4,35 (ЗН, с), 795 (2 Н, д, 1=5,2 Гц) и 8,72 (гй, д, 1-5,2 Гц).П р и м е р 18. Получение 3-12- 20 (4-диметилпиридиний)метантио 1-Ы 1-(В)-оксиэтил 1-4(3-метид-оксо" азабицикло 32,0 гепт-ен-карбоксилата.3-2-(14-Диметилпиридиний)метан тиос-бК-(В)-оксиэтил -4-метил- оксо"азабицикло 13201-гент-ен 2- карбоксилат 3)Указанное соединение получают в виде желтого порошка с выходом 173 30 иэ соединения 11 таким же образом, как это описано в примере 27. ИК : 3400, 1755 и 600 см, УФ (КО)фмак300 нм (Е 7600); ЯМР (РО)8;. 1,20 (ЗН д 1 ффб 7 Гц) 28 (ЗН д 1"6,7, Гц), 2,60 (ЗН с), 34-35 (2 Н, м), 4,2-4,4 (4 Н, м) 4,52 (ЗН, с), 7,82 (1 Н, т, 1 6,5 и 42 Гц), 8,32 (1 Н, д, 1 6,5 Рц) и 8,60 (1 Н, д, 1 е щ 42 Гц).. Н. 3- 12-(И-Метилпиридиний)метантио 1-бо," 11-(В)-оксиэтил 1-41-метил" оксо-азабицикло 320 гепт-ендобавляют к раствору 600 мг 107-ного палладия на древесном угле и подвергают гидрированию прн давлении 35 фунтов на кв. дюйм на встряхиваюшем аппарате в течение 45 мин, Смесь фильтруют через слой ацетата и промы вают катализатор водой (дважды, порциями по 10 мл)Объединенные фильтра- и промывные воды подвергают экстракции эфиром (дважды, порциями по 00 мп). После лиофилиэации получают желтый порошок, который подвергают очистке на колснке (СВопй РаК) для обратнофазной хроматографии. Элв" ирование осуществляют 5 Й"ным водным раствором СНСБ при давлении 8 фунтов на кв. дюйм, 15 мл из каждой фракции подвергают высокопроизводительной жидкостной хроматографии. Отбирают фракции с максимумом поглощения в ультрафиолетовой области при 300 нм и подвергают их лиофилизации, в результате чего получают 58 мг (выход 113) целевого соединения в виде бледно-желтого порошка. ИК(КВг) : 3400, 1750 и 1590 см; УФ (НО) Я ма292 нм (Г 7081); ЯМР (0,0) Х: 1,13 (ЗН, д, 1"6,5 Гц), ,23 (ЛН д, 1б 5 Гц), 3,18 (1 Н, м), 3,45 (1 Н, с 1=6,0 и 2, Гц), 4,0-4,4 (4 Н, м), 4,65 (ЗН, с), 7,79 (2 Н, м), 8,30 (1 Н, м), 8,60 (1 Н, м).О. п"Нитробензил-пиридин-илметантио 1-6 М-(В)-оксиэтил 1-4-метил"7-оксо-аэабицикло 132,03 гепт- ен"2-карбоксилат.оК охлажденному до -15 С раствору (1,2 г, 2 ммоль) фосфоната-О в О млСНСМ добавляют в атмосфере азота390 мг (3 ммоль) дииэопропилэтилами"на и затем 370 мг (3 ммоль) 2-меркаптометилпиридина. Смесь перемешивают в течение 60 мин при -15 С и затем еще 60 мин при 0 С после чегоразбавляют Е 10 Ас промывают ледянойводой, рассолом и высушивают (МЕЯ 04 ).После отгонки растворителя в вакуумеполучают желтую маслянистую жидкость,которую подвергают очистке с помощьюхроматографии на колонке, заполненной 810 , Элюирование осуществляют2 ОЖ-ным раствором ЕОАс. в СНС 1. Врезультате получают 375 мг (выход 403)соединения в виде белой аморфной пены. ИК(КВг) : 3400, 1775 и 710 см 1ЯМР: (Н, с 1, 1 6 2 н 2 О Гц), Э 40(20,0 г; 55,2 ммоль) Э-кетосоединенияв 50 ил СНСБ добавляют 7,18 г 1 О(55 ммоль) дииэопропилэтилаинна, азатем 14,85 г (55 имоль) дифенилхлорфосфоната в 20,мл СН СЮ н течение5 мнн. Полученный раствор перемешивают в течение 60 мин при 0 С, затем 15раэбанляют 600 мл ЕСГАс, промывают(М 880 ф) и отгонки растворителя получают сырую маслянистую жидкость, которую подвергают очистке на колонкеРдо твердого продуктаТ.пл. 54-55 С,ИК(КВг): 2080 и 1695 смП р и м е р 19, Получение 3-12-(Яметилпиридиний)метантио 1-6 М;1- (В)-оксиэтил 1-4-метил-окс 1-аэабицикло3,2,0 гепт-ен-карбоксилата.Раствор 512 мг (12,8 ммоль) гидроокиси натрия в 5 мл воды добавляютк охлажденному льдои раствору 1,45 г 30(4,35 ммоль) соли триазолия в 5 млводы. Через 45 мин его; азбавляютводой до 25 ил и с помощью однозамещенного фосфата калия устанавливаютего рН равным 7,6, Полученный такимобразом раствор добавляют к охлажденному льдом, перемешинаемоиу раствору2,00 г (3,45 ммоль) енолфосфата в25 мл ТГФ. Через ЗО мин реакционнуюсмесь переносят в автоклав, содержа Ощнй 40 мл эфира и 2,0 г 1 ОХ-ногопалладия на древесном угле, и подвергане смесь гидрированию в течение1,25 ч при давлении 45 фунтов на кв.дюйм. После этого реакционную смесьразбавляют 25 ип эфира и фильтруют,Органическую фазу отделяют и дваждыпромывают водой порциями по 25 ил,Объединенные водные фазы трижды промвают эфиром, порцияии по 25 мл, иупаринают в вакууме. После колоночной обратнофазной хроматографии (колонка размерами 45 к 130 мм) с использо-ванием воды.н качестве элюента и по"следующей лиофилиэации карбапенеисодержащих фракций получают 650 мг сы- . 55рого продукта, который подвергают повторной хроматографии. В результатеполучают 450 мг (выход 397.) чистого целевого продукта. Н-ЯМР (О 0)У 1,24 (ЗН, д, 1=6,4 Гц), 3,9 (2 Н, с 1, 1=2,6 и 9,2 Гц), 3,45 (1 Н, с 1, 1=2,8 и 6,0 Гц), 3,9 (ЗН, с), 4,06 (ЗН, с), 4,08-4,36 (2 Н, м), 4,54 (2 Н, д, 1 2,8 Гц), 8,7 (1 Н, с), ИК (нуйол): 1755 см , Уф (фосфатный буферный раствор с рН 7,4) ф , ,: 294 нм.(Е =8,202); Т, =9,1 ч (фосфатный буферный раствор с рН 7,4, М=0,067, Т37 С); 3,11 (2 Н, д, 1=9 Гц), 3,37 (Н, о, 1=6,1 Гц) 4 02 (7 Н, м), 5,18 (2 Н, с), 8,53 (1 Н, с), ИК (нуйол): 1750 см , Уф (Фосфатный буфер" ный растнор с рН 7,4) %, : 205 нм (Я 7810).П р и м е р 20. 3-5-(1,4-Дииетил,2,4-триазолий)метантиол 6 Ы-(В)- ох си э тил- окс о- аз абицикло 3, 2,0. гепт-ен-карбоксилат.А. 1-Метил-метантиолацетат,2, 4-триаэол.Е),46 мл (6,0 ммоль) метансульфонилхлорида добавляют по каплям к охлаждаемому льдом, перемешиваеиому раствору 565 мг (5,0 ммоль) 1-метил-оксиметил,2,4-триаэола и 0,91 ил (6,5 ммоль) триэтиламина в. 5 мл хлористого метилена. Через 20 мин добавляют еще 1,05 ип (7,5 ммоль) триэтиламина и затеи 0,53 мй (7,5 ммоль) уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 45 мин. После этого реакционную смесь разбавляют хлористъи метиленои и промывают но" дой. Водную фазу подвергают экстракцни хлористым метиленом (трижды, пор циями по 5 мл). Объединенные органические вытяжки высушивают (М 8804) и отгоняют иэ них растноритель. После колоночной хроматографии на силикагеле получают чистый 1-метил-метантиолацетат,2,4-триаэол (570 мл в виде желтой маслянистой жидкости. Содержащую примеси фракцию (200 мг) подвергают повторной хроматографии (препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле), в результате чего получают дополнительно 00 мг чистого целевого продукта. Общий выход 853. Н-ЯМР (СЕ)С 1. )8 : 238 (ЭН, с), 3,90 (ЗН, с), 4,25 (ЗН, с), 7,80 (1 Й, с).В. 3-5-(1,4-Диметил,2,4-триазолий) метантил 1-бк-(В)-окснэтил-оксо-азабицикло 3,2,0 гепт-ес-карбоксилат.1,20 мл (10,7 ммоль 1 трифторметан-, сульфоната добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 730 мг (4,27 ммоль) 1-метил-метаитиолацетат-,2,2-триазола н 7 ма хлористо" го метилена, Реакционную смесь медленно (в течение 3 ч) нагревают до комнатной температуры, поеле чего концентрируют. Остаток и виде масля" 10 нистой жидкости растирают с эфиром, в результате чего получают 1,46 г арого 1,4-диметил-метвнтиолацетат,2,4-триазолий-трифторметансульфонвта, который используют без дополнительной очистки.П.р и м е р 21, Получение 3- 12-(0- метилпиридиний)метантноК.1"(В)- оксиэтилЪ-метил-оксо"азабицик ао 3,2,0 гепт" 2-ене.2-карбоксилата.А, и-Нитробензил"3-дифеноксифосфинилК-(В)-оксиэтил-метил"оксо-аэабицикло 3,2,0 гепт-ен"карбоксилат (П). 25К охлажденному (О С) раствору 20,0 г (55,2 ммоль) 3-кетопромежуточ" ного соединения в 50 ми ацетонитрила добавляют 7,8 г (55 моль) ди иэопропилэтиламииа, затем 14,85 г 30 (55 ммоль) диизопропилэтиламина, затем 4,85 г (55 ммоль) дифенилхлор- фосфоната в 20 мп ацетоиитрила в течение 5 мии, Полученный раствор перемешивают 60 мин при 0 С, затем раэ бавляют 600,мл этилацетата, промывают ледяным 107.-ным раствором фосфорной кислоты и рассолом, Выпаринание высушенного (сульфат магния) растворителя дает сырое масло, которое очи" 40 щают на колонке с силикагелем, отювка из адсорбента в колонке 03-ным этидацетатом в метиленхлориде дает3,7 г (1,53) фосфоната"10 в форме белого нещества. ИК (СНС 1) : 3400,.1790 и 1720 см .ЯМР (дейтерированный хлороформ) 8: 1,20 (ЗН, дуплет, Х 7 Нг), 1,38 (ЗН; дуплет, Т=7,3 Нг), 3,35 (1 Н, 1, У 6,7 и 2,0 Нг), 3,50 (1 Н, мультиплет), 4,2-4,25 (2 Н, 1 чультиплеФ), 5,20 (1 Н, дуплетУ 10,5 Нг), 5,37 (1 Н, дуплетТщ 0,5 Нг), 7,1-7,4 (ОЙ, мультиплет), 7,56 (1 Й, дуплет, ,79,0 Нг) и 8,10 (1 Н, дуплет, 7 =9,0 Нх)55Ядерные эффекты Оверхауэера применяют для определения конфигурации 4 метила у соединения О. В случае облучения Н для 4-метила не наблюдают увеличения сигнала, что указывает на трансзависимость Н и 4-метила,В. и-Нитробенэил-Элириднн-илметантио 1 -6 Ы 11-(Н)-оксиэтил 1-4(3-метил-оксо-аэабицикло 3,2,О гепт-ен-карбокснлатК охлажденному(-5 С)раствору 1,2 г (2 ммоль ) фосфоната в 10 мл ацетонитрила добавляют 390 мг (3 ммоль) дииэопропилэтиламина, затем 370 мг (3 ммол) 2-меркаптометилпнридина в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают 60 мин прио"15 С затем дополнительно 60 ьвн при ф ф0 С. Реакционную смесь разбавляют этнлацетатом, промывают ледяной водой, рассолом и высушивают ( сульфат магния). Выпаривание растворителя в вакуум дает желтое масло, которое очищают на колонке с снликагелем, отмывка из адсорбента в колонке 203"ным этилацетатом в метиленхлориде дает 375 мг (403"ный выход) соединения ТХ в виде белой аморфной губчатой массы. ИК(КВг)В :"3400, 1775 и 1710 см ; ЯИР (дейтерированный хлороформ)о 2,14 (ЗН, дуплет, 7 6,7 Нг), 2,19 (ЗН, дуплет, Ю 6,7 Нх), 3,14 (1 Н, квартет,,2 и 2,0 Нг), 3,40 (1 Н, мультнплет), 4,0 ( 1 Н, дуплет, д =7,6 Нг), 4,12 1 Н, дуплет, д 7,6 Нг), 4,18 (Н, квартет, Х 6,7 и 2,0 Нх) 4,25 (Н, мультиплет), 5,25 (1 Н, дуплет, Ю 11,3 Нг), 5,40 (1 Н, дуплет, ,У,3 Нг), 7,15-8,2 (4 Н, мультиплет).С. 3- 2-(Б-метилпиридиннй)метантио 1-бюС-(В)-оксиэтил 1-4-метил- оксо-азабицикло 3,2,0 -2-ен-карбоксилат. К растнору 1,0 г (2 ммоль) соединения, полученного по В, в О мл метиленхлорида добавляют 450 мл (3,5 ммоль) метилтрифторметансульо фоната и перемешивают при 23 С 90 мин. Выпаривание метиленхлорида н вакууме дает счетверенный пиридин в виде губ" ки, которую точас же гидрируют без предварительной очистки. Сырую соль пириднния растворяют в смеси ТГФ " простой эфир - буферный раствор с рН 7 в соотношении 1: 1: 1 (по 100 мл каждого),.затем добавляют 600 мг 1 ОХ-ного палладия на активированнома угле. Смесь гидрируют при 2,46 кг/см1395142 ЗЬ он нк сн 3(35 фунтов на кв. дюйм) в аппаратедля перемешивания встряхиванием45 мин. Смесь фильтруют через слойцеллита и катализатор промывают водой (2 х 10), Объединенные фильтрат и, 5промывные аидкости экстрагнруют эфиром (2 м 00 мп) и лиофилнэируют, чтодает зелтый порошок, который очищают на колонке с обратимой фазой С 18 1 ОВопй РаЕ (10 г) и отщавают из адсорбента 5 Х-ным ацетонитрилом в водепод давлением 0,56 кг/см (8 фунтовна кв. дюйм). Калщую фракцию (15 мп)оценивают на чистоту методом аидкост 15ной хроматографии, проводимой под вы"соким давлением, причем фракцию, имеющую ультрафиолетовую абсорбцию при% м300 нм, собирают и лиофилизируют, что дает 58 мг (1 Х-ный выход) 20указанного в заголовке соединения ввиде светло-келтого порошка. ИК(КВг)3400, 1750 и 1590 см фф ма кс (НэО92 нм (с 7081); ЯМР (окись дейтерня)о: 1,13 (ЗН, дуплет, 1 6,5 Нх),1,23 25(Н, мультиплет).Данные по биологической активности приведены в табл. -3.В табл.приведена активностьдп чего, пробы кврбапенемов (обозначенных номером соответствующего при 35мера) после растворения в воде и разведения питательным бульоном (инкубвцию осуществляли при 37 оС в течениеночи при разведении в пробирке, для 40сравнения использовали Б-формвмидоилтиенамицин - ИК.0787).В табл. 2 представлены данные потерапевтической активности 1 п чачанекоторых предлагаемых соединенийи В-формамидоил-тиенамицина (МК.0787),вводившихся внутримышечно мышам, искус-ственнб заразенным различными микроорганизмами.для каждого соединения 50(РОэо, мкг/кг), обеспечи 503 зарвхеиных мишей.ИК.07870,2 0,074 2,2 Концентрация исследуемых соедине ний в крови мышей после внутримышеч. ного введения.В табл. 3 приведены концентрации некоторых предлагаемых соединений в крови мышей и период их пулараспада после внутримышечного введения в количестве 20 мг/кг (соединения растворялись в 0,1 И фосфатном буферном растворе с рН 7, причем какдое иэ соединений испытывалось на 4 мышах),.формула изобретения Способ получения карбапенемов общей формулылрисоединенный через кольцевой. атом углерода катион 2(И-метилпиридиний), или 2(1,6-диметилпнридиний),или4-(1,3-диметилпиридинйй),или Ю,Ю-днметил-,2,3-триаэолий, или 2-метил-,2,3 тиодивэолий, или калиеваясоль 4- или 5-(1-карбоксиметил-метил,2,3-триаэолия)илн 5-(1,4-диметилтетрвэо ; лня); 3-(1,3- диметилпнридин-ил), 3-(,б-диметилпиридин-ил)-бета-метил, 3(1,6-диметилпирнднн"2-ил),3-2-( 1,3-днметилимидазолил)3- 3- ( 1, 2-диметилпи рндил Ц,3- 3-(1- йетнлпирндил), 3 Г 4-(1-метилпиридил)2 э 3-Г 2(1,4-диметнлпиридил), 3-Г 2ИзобреТение относится к новому способу получения карбапенемовых антибиотиков, имеющих 2-заместитель формулы ня 2+ 3- СН,-Н, ОНСЯ. Снз0 где В, - присоединенный через кольцевой атом углерода катион 2(И-метилпиридиний), или 2(1,б-диметилпиридиний), или 54-(1,3-диметилпиридиний),или Я,И-диметил,2,3-триазолий, или 2-метил,2,3-тиодиаэолий, или калиевая соль4-или 5- (1-кврбоксиметил- 20метил,2,3-.триаэолия или 5"(1,4-диметилтетразолия); 3(1,3-диметиппиридин"4"ил),3-(1,б-диметилпиридин-ил)- бета-метил, 3-(1,6-диметил" 25пиридин-ил), ЭгЯ-(1,3-диметилимидазолилЯ -3(1,2-диметилпиридил) , 3"13(1-метилпиридилЦ, 3- 4-(1 метилпиридилЦ, 3" 2-(1,4- 30диметилпиридил Ц, 3- 3-(1 -метилпиридилЦ, Э-(1-метилпиридил), 3- 2-(1,4-диметиппиридилЦ, 3" 12-(И-метилпиридилЦ, 3, 5(1,4-диме"тил,2,4-триаэолил ), 3 (2,4 диметил,2,4-триаэолил),3-(2,4-диметил,2,4-триаэолил), 2=метил,2,3-тиодиазолил, 5-(1,4-диметил-,1,2, 404"тиаэолил), 3-(1,3-диметил 5"тетразолил);В - водород или метильная группа.Целью изобретения являЯется усовершенствование способа сиЪтеэа новых производных карбапенемов, проявляющих улучшенную фармакологическую активностьП р и м е р 1, Получение 3- 4-(Б, 0-диметил 3"триаэолий)метилтио 1- й й50 бМ; (- (Н )-оксиэтнл) -7-ок со-азабицикло 3,2,0 гепт-ен-карбоксилата.А. Получение изомера А, Метилтрифторметансульфонат (0,58 мл; 5,16 ммоль), по каплям прибавляют к охлажденному льдом, перемешиваемому раствору 4- (метантиоацетат)-1-метил"1,2,3-тривэола (590 мг; 3,52 ммоль) в сухом метиленхлорнде (2 мл), в атмосфере аэотв. Через 0,5 ч баню убирают и через растворитель удаляют аспирвтором, Оставшееся масло растворяют в нескольких мп воды и раствор охлаждают на ледяной бане. Затем прибавляют холодный раствор гидроокиси натрия (305 мг, 7,59 .ммоль) в нескольких мл воды и реакцию проводят при перемешиввнии в течение 0,75 ч. Раствор разбавляют до 25 мл водой и рН доводят до 7,5 добавлением твердого моногидрата натрийгидрофосфатв. Затеи 14 мл этого раствора (около 1,9 ммоль триазолийтиола) прибавляют в охлажденный льдом перемешиваемый раствор енолфосфата (1,0 г; 1,72 ммоль ) в 1 О мл тетрагидрофурана (ТГФ)Смесь оставляют перемешиваться в течение.0,75 ч (в ходе реакции вьмвдает некоторое количество кристаллического соединения, преимущественно Ма НРО; ). Суспенэию переносят в автоклав с добавкой некоторого количества ТГФ (20 мл) и воды (20 мл). Прибавляют диэтиловый эфир (30 мл) и 1 ОХ-ный палладий на угле (1,0 г) и смесь гидрируют при давлении 2,8 атм в течение 1 ч, Органическую фазу отделяют и промывают водой (25 мл). Обьединенные водные фазы отфильтровывают и фильтрат концентрируют под высоким вакуумом (около 0,5 мл, 1,5 ч). После этого желтый раствор хроматографируют (колонка среднего давления с обращенной фазой 35 х 90 мм, вода в качестве элюента) и после лиофилиэации получают 395 мг. карбапенема, слегка загрязненного неорганическими соединениями. Его очищают ЖХВД (колонка Уаегз МсгоЬопйарасМ 0-18, ОЙ 300 мм, многократное введение, вода в качестве элюента ) и получают 31 0,мг (57 ь) изомера А в виде рыжевато-коричнево-, го порошка: Н-ЯМР (РО): В 1,23 (ЭН, д., 1 6,4 Гц), 3,10 (2 Н, д, 1 9,1 Гц)., Эв 24 (1 Нэ ке 1 э 7 эбе Гц)е 4 э 03" 4,71 (1 ОН, м) 8,46 (1 Н, с) ИК (нуйол): 1760 см УФ (фосфатный буфер, рН 7,4, М 0,05) , = 296 (Я 7500)(1,60 мл, 4,0 ммоль) по каплям при" бавляют в охлажденный льдом раствор4-(метантиоацетат)-2-метил,2,3"триазола (1,20 гф 7,02 ммоль) в сухом метиленхлориде (6 мл) в атмосфере азота. Оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают1395342 38 где В укаэано выще,подвергают взаимодействию в воднотетрагидроФураиовой смеси в присутствии гидроокиси щелочноГо металла илив ацетонитриле в .присутствии,дкивопроТалела афЕ ав 33 ввкрооргацае 33 В. раецэаоа 1 аеВэруовваеа Ао,оо 2 о,ооз о,ооа о,ооа о,ооа о,оо 2 о,оог о,оо 1 о,оо 1 о,ооз о,ооз о,ооз ЛЬО 4 О,ОО 2 О,ОО 1 О,ОО 4 0,004 О,ОО 4 О,ОО 2 О,ООЗ О,ОО 1 О,ОО 1 О,ООЗ 0,002 0,004 2 аса 11 Ф Л 20666 0 0 025 0 013 0 05 01 Э 020 Ое 2 0,5 о,ооа о,оэ о,ооВ о,ооа о,оо 6 о,ооа о,ооВ о,ооа о,оог о,ооВ Оэ 016 Овоб ОеОЭ . Ов 016 Ое 03 Оеоов Оеоб Ое 016 Ое 06 Оэоб Л"9537 Ов 016 Оеоов 4 А"9537 0,06 Овоз(Раагеа) А 5092 а а 6 а з а А 5139 ОвОЗ Ое 016 0 036 Оеоб Ое 004 Оэ 016 0,01 Ь Оэоов 0016 0,06 0,016 Оео 6 А 20343-1 о,оь о,оь 0,01 ь о,об 0,004 о,оэ о,оэ о,ооа . о,оов о,оЭ о.оь о,ооВ В,Ровцаоа 3 аа Л0,06 0,03 0,03 0,3 0,01 Ь 0,06 О,ОЭ 0,036 Оэоб Ово) ОеОЗ Оеоз Л 20466 Овоб О,ОЭ 0,06 0,2 0 016 Оэ 13 Оэ 3 Оео) 0,3 0,) ОэЭ Оеоб Л, б,3 0,03 0,06 О, 25 0 036 0,06 О, 13 0,03 0,33ОеобО, 13 А 9656 О, 3 0,06 О, 3 0,2 Ое 016 0,06 Овоб 0,03 О, 13 О, 13 0,06 ОэОЗ РэагаЫ 11А 9900 О, 33 Оеоь Ово) Ов 02 Ое 016 Оеоб Ов 13 Ое 03 Ь Ов 13 Оэо) ОэОЭ ОеОЗ Р ц 16 ага ОвОЭ Оеоов Оэ 016 ОвОЭ Ов 036 Оэ 016 А 2559 0,06 0,06 0,016 0,06 ое 006 0,03 0,036 0,33 3 эаагвааН А 113 0,33 0,036 0,06 О,3 0,06 0,06 Ов 13 0,03 0,3 0,06 А 22424 0,2 О,Э Ое 33 Ов 2 0,06 ОеЭ О, 13 0,06 Ов 13 Ов 3 Ов 13 ОеЭ Рэгагсвег 1 В.ввагаецае ЛХОО 9 О,Об О,ОЗО,ОЬ О, 13 О,ООВ О,ОЭ О,ОЬ , О,О 6 О Об О,ОЬ 0,03 0,2 3 2 У аегц 6 аоаа ЛЗА 2 2 0,1 Ь 32 3 3 О 13 0 13 2 Р,аегц 6 аоаа Аз 213 ОО 13 3 1 . 0 2,о,зз о,г 0,13 2 Аг И 3 ай 1 цаааае 36 3232 А 236 З З а Зг Зг 16Л 22 В 62 0,2 0,06 0,030,03 ОвЩЬ 0,06 В, ЬИ 1 цеаааа о ВЛге 6113 еЬ.ВГа 610 е . Л 22969 0,Ов Ов 2 Ов 2 Овгз ОвЭ Вэацге 3 ва, (аег 3 в. -гаа) В.Со 1, раецэроМааВ,сзбасаеВ с 1 оасаа пнлэтиламина с соединением 3 НЯ-СН -ЩСУ ВОД в, ГдЕ 33 э ОПрЕдЕЛЕНО ВЫШЕ,при температуре от -30 до +5 С с последующим снятием защитной групгва дпяполучения целевого соединения ., 9 О;ООЭ 0,016 0,016 Э 2 0,016 4 О,ОЬ В 0,016 О,об А 5153 О,О 6 ОеОЭ 0,06 Н.вог Вал 1Р.гессбег 0,13 0,5 0,06 . 32 Л 22424 0,25 О,об О;13 0,25 2 0,06 32 0,13 6 0,03 4 0,3 0,06 0,13 Оеф 16 32 А 30019 0,016 0016 ОеОЭ В.вагаецпе 0,03 . 0,25 Р 63 0,5 ф 5 Р.аегцбпоев ЛЗЛ 32 0,5 32 0,1 Э Л 21313 Л0,5 . 0,13 Рааагц 61 поеа 61 аИиепвае 0 13 16 03 63, 0 06 16 Н, 1 п 31 цепваа А 2 516 Л 22662 Л 239 Ь 9 ВЛга 6111В. Веа 61112епвца 3 Ькрооргаагвм 4 7 Н.0767 6 6 9 12 14,15 А 156 Н,0767 69606 0,07 О, 0,3 0,07 0,31 0,891,2 0,07 Ве аигаиВ.со 11 0,4 0,2 Э. фэ 66 А 15(19 1А 9664 Э На рвецвоц 1 ва 1,6 3 1,6 Э 1 Л 9900 л 2 4 2;4 9 т Р. в 1 гвЬШв 04 019 019 16 Р. вегцфйюав Л 964 ЗА 0,5 0,45 0,39 д,69 1 0,2 0,2 0,5 0 4 Р, вагцфйювв А 24061 Орф 0,2 0,1 0,4 0,9 О,ЗЭ В.ацгеце .(весЪ. "гев) В,Со 1 В.с 1 оасае В.с 1 оасаа Р.в 1 гаЫ 1инмлльиал лониент еиил нигиби оленин И 0 нсни ио и нне Л0,006 0,006 0,002 0,006 0,25 0,001 Л0,016 О,ОЭ 0,006 0,03Р , маг/аг, дпл соедннежл по лрннеру Г:Г Г,3 30 6 4,5 7 7,7 9 9,2 31 8,8 1 1,8 О 9 6,20,114,9 11 5 4,8 6,4 6 15 12 35 А 6,5 В 15 С 0 ИЕ.0787 34,17 1 О 8 3,9 36,7 9 8,4 34 5,ф Период полураспада,.мин.фф Площадь, ограниченная кривой концентрация в крови - время,ВНИИПИ Заказ 2243/59 Тирвк 370Подписно в полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Пронз Соединение попримеру395142 Г Таблица 3П р и м е р 2. 5 Н 65/-6-(1 В-оксиэтил)-3-(2-метил-тиадиаэолий- -4-ил-метилтио)-7"оксо-.1-аэабнцикло 392,0 гепт-ен-карбоксилят.А, Этиловый эфир 1,2,3-тиадиазол- -4-карбоновой кислоты. Раствор этилового эфира Ы-)1-карбоксигидразонопро пионовой кислоты (31,2 г, 0,154 моль) в тионилхлориде (80 мл) перемешивают при 23 С в течение Э ч и нагревают при 70 С в течение 20 мин. Тионилхлорид выпаривают и остаток растирают в гексане (43430 мл). Красное твердое соединение растворяют в дихлорметане (150 мл) и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После высушйвания над сульфатом натрия раствор концентрируют до кристаллизации соединения. После вы" стаивания при 23 С в течение некоторого промежутка времени кристаллы отО фильтровывают (16,8 г, т.пл. 86 С, 693). Фильтрат концентрируют и очищают на колонке с силикагелем с исполь" зованием дихлорметана в качестве элюента и получают 3,17 г, т.пл. 86 С, ЭХ ИК (ЕВг)1 с. 720 см (сложный эфир); Н-ЯМР (СЭС 1 ) 3 : 1,52 (ЗН, триплет, 1"7 Гц, СН СНО) 4,57 (2 Н, к, 1 7,1 Гц, СНСНО) 9,47 (1 Н, с, Н тиадиазола).В. 12 З-Тиадиазол-ил-метанол. К суспенэии этилового эфира 1,2,3- тиадиазол-ил-карбоновой кислоты (18,35 г, 0,116 моль) в диэтиловом эфире (400 мл) по частям в течение 1 ч прибавляют литийалюмогидрид (2,47 г, О,О 65 моль ). Реакционную смесь перемешивают при 23 С в течение 7 ч и обрабатывают литийалюмогидридом (2,47 г, 0,065 мл). Перемешиваниепродолжают 24 ч, после чего последо- вательно прибавляют воду (7 мл),.153-ный раствор гидроокиси натрия ,;(7 мл) и воду (21 мл), После переме" шивания в течение 15 мин эфирный ра,створ декантируют и смолистое соеди" нение экстрагируют диэтиловым эфиром (5 ф 100 м). Эфирныеэкстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют (594 г). Сырое,соедине-, ние очищают на колонке с силнквгелем (120 г, 4)(16 см)., эФир используют в качестве элюента и получают 1,3 г, (73) этилбвого эфира 1,2,3-тиадиазол-ил-карбоновой кислоты и 2,45 г (87) 1293-тиадиазол-ил-метанола; ИК (пленка)( 3880 (.и (ОН); 1и изомер С: 284 мг (243); Н-ЯМР%44 нс,=298 нм Ыф 7600) 13951416 ч. Прибавляют дополнительно метилфторметансульфонат (0.40 мл; 356 ммоль)и через Э ч при комнатной температурерастворитель удаляют аспиратором. Остаточное масло растирают с сернымэфиром и результирующее смолистоесоединение растворяют в воде 5 мл).Раствор охлаждают на ледяной бане иприбавляют раствор гидроокиси натрия . 1 О(844 мг, 21,1 ммоль ) в воде (5 мл).После перемешивания в течение 0,75 чэтот раствор разводят до 60 мл водойи рН доводят до 8 добавлением твердого дигидрофосфата калия. После этого 40 г этого раствора (около4,7 ммоль смеси изомерных триазолий"тиолов ) прибавляют в охлаждаемыйльдом, перемешиваемый раствор енолфосфата (2,00 г 3,45 ммолв) в ТГФ го(60 мл). Эту смесь оставляют перемешиваться на ледяной бане в течение0,5 ч,.после чего ее переносят в автоклав, содержащий суспензию 103-ного палладия на угле .(2,00 г) и диэти Блового эфира (60 мл). Смесь гидриру"ют (2,8 атм) в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и промывают водой (2 Й 10 мл). Объединенные водныефазы отфильтровывают и фильтрат кон" 30центрируют под высоким вакуумом (около 0,5 мл, 1,5 ч). Затем оставшийсяраствор хроматографируют (обращеннофазовая колонка среднего давления,4)130 мм, вода в качестве элюента) (ипосле лиофилизации получают 595 мгсмеси изомерных карбапенемов, загрязненной иебольшим количеством неорга"нических соединений. Ее затем разделяют и очищают с помощью БХВД:(колокка (аегз МсгоЬопйарасЕ 6-18 109()(300 мм, многократное введение, водав качестве элюента) и получают в порядке злюирования иэомер В: 153 мг5Н-ЯИР (СРС 1 ): 2,31 (1 Н, с, ОН),522 (2 Н, с, СН О), 8)5 о (Н, с, Нтиадиазола),С. 1,2,3"Тиадиаэол-ил-метанолметансульфонат.Раствор 1,2,3-тиадиаэол-ил-метанола (0,75 г, 6,5 ммоль)в дихлорметане (20 мл) охлаждают до5 С в атмосфере азота и обрабатываюттриэтиламином (1,018 мл, 7,3 ммоль) 10и метансулъфонилхлоридом (0,565 мл;7,3 ммоль). Через 15 мин ледяную.баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Раствор проювают 1 н. раствором хлористоводород" 5ной кислоты (22 мл) и водой, сушатнад смесью сульфата и окиси магния.и концентрируют. Остаток очищают хроматографически (колонка с силикагелем, 1)5)21 см) с использованием диэтилового эфира в качестве элюента иполучают 0,90 г (713) 1,2,3-тиадиаэод"4-ил-метанолметансульфоната,ИК (пленка: 1350 см (80 )172 см (ЯО ); Н-ЯМР (СРС 1,) ; 253,09 (ЗН, с, СН 5,75 (2 Н, с, СН ),8,72 (1 Н, с, Н тиадиазола); Уф (хлористый метилен)., , 251 (Е 1990).Вычислено, Х: С 24,78; Н 3)1;Б 14)42) 8 33,02 . 30Найдено, 7 С 24,78 Н 3,09;М 4)66) Б 31,94и О, 13 г ( 193) ди-( 12, 3-тиадиаэол-ил-метилового)простого эфира: ИК 35(пленка) 9 ,; 1272 1242, 1200,986,.805 728 см"; .Н-ЯМР (СРС 1)5,16 (с, 4 Н, СН ), 8,42 (с, 2 Н, Нтиадиазола)Д. 4"Ацетилтиометил"1,2,3-тиадиаэол, К раствору 1,2,3-тиадиазол-ил-метансульфоната ( 0,90 г; 4,6 ммоль)в тетрагидрофураие (9 мл) прибавляютводный раствор (2 мл) тиолацетатанатрия, полученного из;тиолуксусной 45кислоты (0,38 мл 5,3 ммоль) и бикарбоната натрия (0,445 г; 5,3 ммоль),Результирующую смесь перемешиваютепри 23 С в течение 1 ч и разбавляютдиэтиловым эфиром (75 мл). Органическйй раствор промывают водой (З)3 мл),сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырую смесь очищают хроматографически (колонка с силикагелем)1)4 ф 9 см) с использованием 503-ногодиэтилового эфира в гексане в качест 55ве элюента и получают 0,60 г (757.);ЙК (пленка) макс: 1675 см" (С О),НМР (СРС 1): 2,37 (ЗН, сСНэ 4,58 (2 Н, с, СН ),8,44(1 Н, с, Н тиадиаэола).Вычислено, Х: С 34,47; Н 3,47;В 16,08; Б 36,80Найдено, Х: С 34,48; Н 3,83;0 16)28) 8 36,80,Е. 4-Ацетилтиометил-метил,23"тиадиаэолнйтрифторметаисульфонати 4-ацетилтиометил-Э-метил,2,3-тиадиазолийтрифторметансульфонат. Краствору 4-ацетилтиометил,2,3-тиадиазола (0,60 г; 3,44 ммоль) в смесидиэтипового эфира (4 мл) и дихлорметана (0,4.мл) прибавляют несколькокристаллов целевых соединений и трифторметилсульфонат (0,407 мл,3,6 ммоль) в течение 5 мии. Реакцион"ную смесь перемешивают при 23 С ватмосфере азота в течение 6 ч. Белоетвердое соединение, являющееся смесьюдвух целевых соединений, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфироми получают 1,05 г (903), ИК(КВг)макс 1675 см (СО);, Н-ЯМР (РМСОй-б): 2,43 (ЭН, с, СНзСОБ 3)33,75 ч. Рвстворитель выпаривают припониженном давлении и получают 0,91 гжелтого сиропообразного соединения.Это соединение используют на следующей стадии без очистки.С, 5 В)68-6-(1 В-оксизтил.)-3-(2 метил,2,3-тиадиаэолий-ил-метилтио)-7-оксоаэабицнкло 3)2,0 гепт 2-ен-карбоксилвт.Холодный (5 оС) раствор 5 В)68 пара-иитробензил"(1 В"оксиэтил)-3-(дифенилфоЮфоно)-7-оксо-азабицикло 3)2)01-гепт-ен-карбоксилата (1 7 гудаляют и оставшееся масЛо растира"ют с диэтиловым эфиром 425 мл) иполучают 1-метил-(этилкарбоксиметил)-4-метантиоацетат,2,3-триаэолийбромид в виде коричневатого смолистого соединения, которое используют непосредственно. Холодный раствор КОН (0,66 г, 12 ммоль) в воде (5 мл) прибавляют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор триаэолийбромида в воде (20 мл). Через 20 мин его разводят до 35 мл и прибавляют такое количество твердого дигидрофосфата калия, чтобы рН раствора был равен 8,0. Этот раствор прибавляют затем в перемешиваемый, охлаждвемый льдом раствор фенолфосфата в ТГФ (35 мл). Через 0,5 ч эту смесь переносят в автоклав, содержащий диэтиловый эфир (35 мл) и 103-ный пвлладий на угле (1,5 г). Проводят гидрироввние при 2,8 атм втечение 55 мин, Органическую фазу от деляют и промывают водой (215 мл). Объединенные водные фазы отфильтровы" вают и фильтрат концентрируют под высоким вакуумом. Остаточное соединение хроматографируют на обращенно" фазовой колонке (35 к 120 мм) с исполь"зованием воды в качестве элюента. Лиофилиэацией фракций, содержащих карбапенем, получают 120 г зеленого твердого соединения. Его снова хроматографируют с помощью ЖХВД Ча 1 егзРгер. (колонка Ргер. РАК(С 8 ), используя в качестве элюента 2 ацетонитрила в воде. Фракции, содержа, щие карбапенем, объединяют и лиофилизуют. Это соединение снова хроматографируют с помощью ЖХВД (колонка10%300 мм, аСегв МсгоЪопйарвс 1 с С) с использованием воды в каче- стве элюента и получают после лиофи 45 лиэации чистое целевое соединение (190 мг, 173) в виде бледно-желтоготвердого соединения: Н-ЯМР (П 0)31,24 (ЗН, д, 1 щ 6,4 Гц), 3,07 (2 Н, д, 1"9 Гц), 3,38 (Н, к, 1=2,7, 6,0 Гц), 4,02-4,30 (ЗН, м), 4,29 (ЗН, с), 5,28 (2 Н, с), 8,52 (1 Н, с) ИК (нуйол): 1750 см ; УФ (фосфатный буфер, рН 7,4)макс 296 нм (В 7520П р и м е р 4. Калиевая соль 3-4- (1-карбоксилатометил"метил,2,3- триаэолий)-метантио -6 1-(В)"окси" этила-оксо-аэвбицикло 3,2,0-гепт-ен-карбоновой кислоты.Смесь этилаэидоацетата (30,0 г 0,23 моль) и пропилоной кислоты (4,3 мл, 0,23 моль) в толуоле (75 мл) перемешивают при комнатной темпера" туре. Реакция слабо экзотермична, а через 1,5 ч становится сильно экэотермической и при этом требуется охлаждение нв ледяной бане. После окончания экэотермической стадии реакцию проводят.кипячением с обратным холодильником в течение 0,5 ч, После охлаждения на ледяной бане кристаллическое соединение собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством толуолв. Полученное таким образом сырое соединение (33 3 г, 72 ) состоит иэ одного изомера; Н-ЯМР (ЭМСО)а : 1,20 (ЗН, триплет, 1 7 Гц), 4,15 (2 Н, к, 1 7 Гц), 5,42 (2 Н, с), 8,67 (1 Н, 3), предположительно 1- (этилкарбоксиметил)-1,2,3-триазол-карбоновой кислоты. Раствор карбоновой кислоты (5,00 г 25,1 мАоль) и триэтиламина (3,68 мл, 26,4 ммоль) в сухом хлористом метилене (50 мл) прибавляют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор этилхлорформиата (2,52 мл; 26,4 ммоль) в сухом хлористом метилене (0 мл). Красный раствор перемешивают в тече" ние 0,5 ч, после чего его промывают водой (10 мл), сушат над сульфатом магния и удаляют рвстворитель. Сухой смешанный ангидрид растворяют в ТГФ (50 мл).и медленно добавляют в охлаждаемую льдом суспензию боргидрида натрия (0,72 г; 18,9 ммоль) в ТГФ (50 мл), После перемешивания в течение 0,5 ч прибавляют дополнительное количество боргидридв натрия (0,30 г; 7,9 ммоль) и реакцию проводят в ледяной бане в течение 1 ч. Затем добавляют воду (5 мл) и через 1 О мин прибавляют 103-ный водный раствор НС 1 (3 мл). После дегазирования при перемешивании прибавляют твердый карбонат калия,(2 г). Затем органическую фазу удаляют и оставшуюся белую пасту дополнительно экстрагируют ТГФ. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют, Проводят очистку хроматографи" ей на силикагеле, элюируют гексаномсмесью этилацетат - гексан и в кон" це этилацетатом и получают 1-(этилкарбоксиметил)-4-оксиметил,2,3-триазол (2,04 г, 443) в виде белого(1,05 мл, 7,5 ммоль), а эатем тиолуксусную кислоту (0,53 мл, 7,5 ммоль)и перемешивают в течение 45 мин. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают водой. Вод"ную фазу экстрагируют метиленхлоридом (Зя 5 мл), объединенные органичес"кие фазы сушат иад сульфатом магнияи растворитель удаляют. Колоночной 1 Охроматографией иа силикагеле получаютчистый )-метил-метантиолацечат-.1,2, .4"триаэол (570 мг) в .виде желтого масла. Кроме того, загрязненную фракцию(200 мг) снова хроматографируют (пре" 15паративная ТСХ, силикагель) и получа"ют еще 100 мг чистого соединения (общий выход 853): Н-ЯМР (СЭС 1.)82,38 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 4,25 (ЗН,с), 7,80 (1 Н, с), , 20В. 3-5 (1,4-димещюл,2,4-триазолий)-метантио 1-бь-(В) в .оксиэтил 1-7 оксо-азабицикло 3,2.,0 гепт"ен-карбоксилат,Метилтрнфторметансульфонат(1,20 мл 2510,7 ммоль) по каплям прибавляют к охлаждаемому льдом раствору 1-метил-,метаитиолацетат,2,4-триазола (730 мг,"4,27 ммоль) в метиленхлориде (7 мл).Реакционную смесь медленно нагревают 30до комнатной температуры в течениеЗ.ч, после чего ее концентрируют. Остаточное масло растирают с диэтиловымэфчром и получают сырой 1,4-диметил 5-метантиолацетат,2,4-триазолийтрифторметансульфонат (1,46 г), который используют непосредственно.Раствор гидроокиси натрия (512 мг;2,8 ммоль) в воде (5 мл) прибавляют 40в охлаждаемый льдом раствор триазолиевой соли (1,45 г;.4,35 ммоль) в воде (5 мл). Через 45 мин смесь разводят до 25 мл водой и рН доводят до7,6 твердым дигидрофосфатом калия. За тем этот раствор прибавляют к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раст"вору енолфосфата (2,00 г 3,45 ммоль)в ТГФ (25 мл). Через 30 мин реакционную смесь переносят в автоклав, содержащий диэтнловый эфир (40 мл) и107-ный палладий на угле (2,0 г).Смесь гидрируют при 3,5 атм в течение 1,25 ч. Затем реакционную смесьразбавляют диэтиловым эфиром (25 мл)и отфильтровывают, Органическую фазуотделяют и промывают водой (2 ю 5 мл).Объединенные водные фазы промываютпиэтнловым эфиром (ЗФ 25 мл) и концентрируют под вакуумом. Колоночной хроматографией (обращенная фаза, 45 и 4 30 мм, вода в качестве эгпоента ) и последующей лиофилиэацией фракций, содержащих карбапенем, получают 650 мг сырого соединения. Вго снова хроматографируют и получают чистый целевой продукт, 450 мг (397.): Н-ЯМР (Р 0)8 ф 1,24 (ЗН, д, 1 6,4 Гц), 3,19 ( 2 Н, к, 1 2,6, 9,2 Гц), 3,45 (1 Н, к, 1 е 2,8, 6,0 Гц), 3,91 (ЗН, с), 4,06 (ЗН, с), 4,08-4,36 (2 Н, м), 4,54 (2 Н, д, 12,8 Гц), 8,7 (1 Н, с), ИК (ну-. йол): 1755 см , Уф (фосфатный буфер, рН 7,4) 294 нм (8202) Тц., (фосфатный буфер, рН 7,4, Мщ 0,067, Т 37 С) = 9,1 ч.П р и м е р б. 1 В,53,683-(1,3- диметил-тетра з олий ) -мети:тио 1-6-. (1- оксиэтил) -7-оксо- -азабицикло 3, 2 О 1 г гепт-ен-карбоксилат.А. 5"Карбэтокси-метилтетразол и 5-карбэтокси-метилтетраэол.1 а. Метилированне диазометаном. Раствор 5-карбэтокситетраэола (9, 17 г 0,064 ммоль) в 80 мл диэтилового эфира (использование смеси этанола и дизтилового эфира дает то же самое соотношение иэомеров) охлаждают до 0 С и по каплям прибавляютраствор ди" азометана (3 г, 0,071 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) в течение 15 мин. Светло-желтый раствор перемешивают в течение 30 мин и избыток диазометана разрушают прибавлением уксусной кислоты (1 мл), Выпариванием растворителя к перегонкой остатка получа+ ют прозрачное масло; т.кип. 95- 100 С/0,5 мм рт.ст., 9,64 г (967., 3Н-ЯМР указывает на смесь 1-метилового и 2-метилового изомеров в соотношении 6:4. Разделение двух изомеров не достигается ни перегонкой, ни ЖХВДф ИК (пленка)Э: 1740 см(С О слож ного эфира) Н-ЯМР (СЭС 1) В: 1,53 (ЗН, два перекрывающихся триплета, 1 7,0, СН СН), 4,46 и 4,53 (ЗН, 28, СН -метнл и 2-метилтвтраэола, соот ношение 6;4, 2-метиловый изомер лежиФ в более низкой области и является не основным продуктом), 4,5 ппм (2 Н, два перекрывающихся квартета, СН СН)1 Ь. 5-Карбэтокси-метилтетразол.Смесь 5-карбэтокси-метилтетраэолаи 5-карбэтокси-метилтетраэола1395 42 5герметиэируют в стеклянной пробиркеи нагревают при 00 С в течение 5 чи при 130 С в течение 6 ч. Перегонкойреакционной смеси получают целевоесоединение в виде бледно-желтого масла: 0,139 г (553), т.кип. 95-100 С/" Раствор 5-карбэтокситетразола (1,42 г,50,01 моль) в сухом ацетоне (20 мл)обрабатывают безводным карбонатомкалия (1,36 г, 0,01 моль) и диметилсульфатом (1,26 г 0,01 моль ). Смеськипятят с обратным холодильником в 3течение 12 ч. Карбонат отфильтровывают и рвстворитель выпаривают припониженном давлении, Остаток разбавляют дихлорметаном (30 мл), промываютнасыщенным раствором бикарбоната.натрия (О мл), рассолом (О мл) и сушатнад безводным сульфатом натрия. Выпариванием растворителя и перегонкойпод вакуумом получают прозрачное масло 1,45 г (937.), т.кип, 85-110 С/ 30В. 5-0 ксиметил-метилтетразол,1, Восстановление смеси сложных эфйров. Смесь 5"карбэтокси-метилтет; раэолв и 5-кврбэтокси-,метилтетразо ла в соотношении бф 4 (760 г ф 0,049 моль) в сухом ТГФ (50 мл) ох лаждвют до О С и обрабатывают литийалюмогидридом,1,06 г, 0,049 ммоль), который прибавляют небольшими порциямн в течение 15 мин. Смесь выдерживают при 10 С еще в течение 30 мин иф.затем перемешивают при 20 С в течеО ние 4 ч, Смесь охлаждают до О С и избыток гидрида осторожно разрушают .прибавлением бн, НС 1 (рН равен 7 после окОнчвния.выделения газа)е Растворитель концентрируют под вакуумом и оставшееся масло разбавляют дихлор метаном (200 мл), промывают раствором соли (10 мл) и сушат нвд сульфатомнатрия. Концентрированием растворителя и перегонкой остатка под вакуумомполучают 1,83 г (333) прозрачногомасла. Н-ЯМР внвлиэ этого соедиие"ния показывает, что продукт представляет собой 5"оксииетил-метилтетрв" эол2. Восстановление 5-кврбэтокси- метилтетраэола. К раствору 5-карбэтокси-метилтетраэола (О,39 г 0,89 ммоль, получен иэомериэацией смеси сложных эфиров йодистым метилом) в сухом тетрвгидрофуране (1 мл) при 10 С прибавляют твердьЮ литийборгидрид (0,019 г 0,87 ммоль). Смесь медленно нагревают до комнатной тем" первтуры и перемешивают в течение 4 ч. Избыток боргидрида разрушают осторожным прибавлением 6 н, НС 1 при 0 С (рН 7). Растворнтель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметвне (25 мл) и сушат над безводным суль" фатом натрия. Выпариванием растворителя получают целевое соединение в виде прозрачного,маса: 0,092 г (913), т.кип. 90-20 С/0,5 мм рт.ст., с рвэ" ложением, ИК (пленка)смаке г 3350 см (широкий пик, ОН), Н-ЯМРй 4,4 (2 Н, с, СН -2), 4,93 (2 Н, с, СН "5)С. 5-Ацетилмеркаптометил"метилтетрвэол.К раствору 5 оксиметил-метилтет" рвэола (1,83 г, 11,7 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) при О С прибавляют метансульфонилхлорид (1,47 г 12,9 ммоль-), а затем триэтиламин (1,30 г, 12,9 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Смесь перемешивают прн0 С в течениеч, а затеи обрабвты" вают раствором тиоацетвтв калий (1,60 г, 14,0 ммоль) в сухом Н,Б-диметилформамиде 10 мл), Результирующий гель перемешивают при 0 С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлор" метаном (200 мл),промывают раствором соли (20 мл) и сушат нвд безводньв сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом и хроматогрвфироввнием результирующего масла на си" ликагеле (2 л 5 см, элюнроввние дихлорметаном и смесью дихлорметан " ацетон 5 Х) получают целевое соеди" некие в виде проэрвчного масла 1,33 г (653), ИК (пленка)1 макс : 696 см, (С=О тиоэфира), Н-ЯМР (С 1)С 1, )д: 2,43 (ЗН, с, аС), 4,36 (ЗН, с, 2- СН), 4,38 ппм (2 Н, с, 5-СН). Р. 5-Меркаптометип,3-диметилтетрвэолийтрифторметансульфат.