411083

Б АВТОРСКОМУ СВЙДЕ 1 ЕЙЬСТВУ висни;ое от авт. свидетел ст 742523 23-4 13 31.Е 1972 ( ицением заяв М. Кл Заявл с прис оаударставиый кпмитеСциата Иииистров СССРпю дилам икфатвийи откриий риоритет бликовапо 15.Е 1 УДК 547 541 521(088.8 юллетеньикования исания ата оп АвторыизобретенЗаявитель И. М, Рутман и Л, М, Семиколенныхна Трудового Красного Знамени химико-фармацевтическит"завод Акрихин СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИИНОМЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФАМИД Изобретение относится к области получениясоли гг-амицометилбензолсульфамида, котораяможет быть использована как лекарственныйпрепарат,Известен способ получения соли и-аминометилбензолсульфамида путем омылениягг - карбометоксиамцнометилбензолсульфамидараствором натриевой щелочи с последующимвыделением полученной при этом натриевойсоли п-аминометилбензолсульфамида и очисткой ее активированным углем, Далее очищенный продукт реакции обрабатывают солянойкислотой и выделяют известным приемом,Известным способом получают продукт низкого качества (т, пл, 256 - 267 С) и с низким 15выходом (около 68% ) .С целью устранения указанных недостатковпредлагается цолученныц в результате омылеция исходного соединения раствором щелочис последующей обработкой соляной кислотой 2 Эгг-аминометцлбецзолсульфамид сначала обрабатывать ароматическим альдегидом, затем -неорганической или органической кислотой,например соляной, уксусной.Предложенный способ позволяет повысить 25выход целевого продукта до 86 - 93%, а также значительно улучшить его качество.Г 1 р и м ер 1. Раствор натриевой соли и-амицометилбецзолсульфамида, полученный послеомыления 29,8 г (0,12 моль) гг-карбометокси- Зо ампцометилбецзолсульфамцда, подкисляют 70 мл концентрированной соляной кислоты до рН 9 - 9,5. К раствору прибавляют 1,75 г активированного угля, перемешивают 15 мл вотивированцого угля, перемешивают прн 70 - 80 С 30 миц и фильтруют, уголь на фильтре промывают 15 мл воды. Фильтрат и промывки переносят в трехгорлую колбу емкость о 0,5 л и подкцсляют 20%-ной соляной кислотой до рН 5,5 - 6. К полученному раствору гпдрохлорида и-амицометилбензолсульфамида при перемешивании и температуре 20 - 30 С приливают 15 мл 25%-ной аммиачной воды до рН 8,5 - 9,5, дают выдержку 20 миц, проверяют зцачсцие рН, которое должно быть це ниже 8,5.К раствору гг-аминометилбензолсульфамида приливают 13 мл бензальдегида. Реакционную массу нагревают до 60 С и дают выдержку при этой температуре в течение 3 час. Во время выдержки проверяют значение рН реакционной массы, которое должно быть це ниже 8,5 (в случае необходимости подщелачивают аммиачной водой), Реакционную массу охлаждают до 20 С и отфильтровывают основание Шиффа. Осадок на фильтре тщательно отмываюдистиллированной водой до отсутствия хлоридов и сульфатов,Основание Шиффа сушат при температуре 60 - 80 С до постоянного веса. 11 олучают 33,6 г белого порошка, чо составляет выход 97,6% от теории, считая на и-карбометоксиаминометилбензолсульфамид,В трехгорлую колбу емкостью 250 мл с мешалкой, термометром и обратпьв холодильником загружают 60 мл воды, 16 г основания Шиффа и 6 мл х. ч. солянон кислоты. Реакционную массу при размешнвании нагревают до 60 - 65 С, дают выдержку прп этой температуре в течение 30 - 40 мин, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Раствор гидрохлорида гг-аминометнлбензолсульфамида переносят в делительную воронку, к нему добавляют 15 см хлористого метнлена для отделения бензальдегида от водного раствора, После отстоя в течение 2 час отделнот раствор бензальдегида в хлористом мет 11 лене, из которого после отгонки хлористого метнлена получают бензальегид, используемый на стадии получения основания Шиффа, Водный раствор гидрохлорида гг-аминометилбензолсульфамида переносят в трехгорлую колбу емкостью 250 мл и под вакуумом нри температуре в парах 60 - 65 С отгоняют воду до полмого прекращения погона.К оставшемуся в колбе мафениду приливают 60 мл абсолютного этилового спирта, реакционную массу при псремсшивании нагревают до кипения, дают выдержку в течение часа и охлаждают до комнатной температуры. Мафснид отфильтровывают и промывают на фильтре 50 - 70 мл абсолютного этилового спирта до полной бесцветности промывок. Продукт сушат до постоянного веса нри температуре 70 - 80 С, Выход сухого продукта с содержанием не ниже 99% составляет 11,7 г или 91 /О от теоретического, считая на основание Шиффа. В продукте содержится нс выше 0,1% сульфатной золы, т. пл. его 260 - 264 С (в пределах двух градусов), Общий выход с учетом регенерации из маточников составляет 95,50/О. П р и м е р 2. В трехгорлую колбу емкостью 150 мл с мешалкой, термометром и Обратным холодильником загружают 26 г 100/О-ной лимонной кислоты и 100 мл дистиллированной воды, При размешивании в течение 20 мин растворяют лимош 1 ую кислоту, В раствор лимонной кислоты загружают 32 г основания Шиффа, реакционную массу при размешивании нагревают до 90 - 95 С, дают выдержку при этой температуре 30 мин, затем ох,ажлают до обычной температуры и отфильтровывают на воронке Бюхнера. Раствор цитрата и-аминометилоензолсльфа мида, В когором имеется небольшое количество бепзальдегида, переносят в делительную воронку и к нему добавляют 20 мл хлористого метплена для лучшего отделения бензальдепда от водного слоя. Реакционную массу отстаивают 2 час и отделяют хлористометиленовый слой от водного, 4Водный раствор цитрата гг-аминометилбензолсульфамида переносят в трехгорлую колбу емкостью 150 мл и в вакууме упаривают до объема около 30 мл. Остаток после отгонки воды нагревают до 90 - 95 С и при перемешивании охлаждают до 10 - 15 С. При этом образуется кристаллический осадок. К осадку добавляют 54 мл аосолютного нзопропилового спирта. Реакционную массу нагревают до 70 С, выдерживают при этой температуре 30 мин и медленно в течение 1 час охлаждают до 20"С, Дают выдеркку при этой температуре 2 час.Цитрат и-аминометилбензолсульфамида отфильтровывают, хорошо отжимают от маточника и промывают на фильтре 60 - 80 мл абсолютного изопропилового спирта.Получают 39,2 - 42,8 г влажного продукта, который высушивают при О - -80 С до постоянного веса.Выход сухого продукта составляет 38,7 - 39,5 г или 87,6 - 89,4 % теоретического, считая на Х-бензил иден-а-аминометилбензолсульфамид. Продукт - белый кристаллический порошок без запаха, слегка кислого вкуса, т, пл.156 - 161 С (с разложением).Продукт из маточннков и промывок утилизируется превращением снова в Шиффово основание.Общий выход нитрата гг-аминометилбензолсульфамида в расчете на И-бензилиден-гг-аминометилбензолсульфамид составляет 92 - 950/,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 П р и и е р 3, В трехгорлую колбу емкостьо 150 мл с мешалкой, термометром и обратным холодильником загрукают 32 г основания Шиффа, 100 мл дистиллированной воды, 11,5 мл х. ч. уксусной кислоты. Реакционную систему при перемешивании нагревают до 90 - 95"С, дают выдеркку при этой температуре 20 мин, затем охлаждают до обычнои температуры и отфильтровывают на воронке Бюхнера. Раствор ацетата и-аминометилбензолсульфамида, в котором имеется небольшое количество бепзальдегида, переносят в дели- тельную воронку и к нему добавляют 20 мл хлористого метилена для лучшего отделения бензальдегида от водного слоя, Реакционную массу отстаивают 2 час и отделяют хлористометиленовый слой от водного.Водный раствор ацетата гг-аминометилбензолсульфамида упаривают в вакууме 100 - 200 мм рт. ст. при температуре в парах 60 - 65 С до объема около 22 мл. Остаток после отгонки воды нагревают до 90 - 95 С и приливают при перемешивании к подогретым до 70 С 100 мл абсолютного изопропилового спирта, помещенным в колбу емкостью 150 мл, которая снабжена мешалкой и термометром, Реакционную систему медлешо (в течение 1 час) охлаждают до 20 С и дают выдержку при этой температуре 1 час. Ацетат и-аминометилбензолсульфа мида отфильтровываот, хорошо отжимают от маточника и промывают411083 30 Предмет изобретения Составитель Т, Калинина Техред Г. Васильева Корректор О. Тюрина Редактор Е. Хорина Заказ 1065 9 Изд. Уо66 Тираж 506 Почннсное Ц 1-ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий Москва, )К, Раушская нао., д. 4/5Ти и огра фи я, и р. С а пу нов а, 2 на фильтре 40 - 50 мл абсолютного изопропилового спирта.Получают 29,0 - 29,5 г влажного продукта, который высушивают при 70 - 80 С до постоянного веса.Выход сухого продукта составляет 24,5 - 25 г или 85,2 - 87% теоретического, считая на К бензилиден-и - аминометилбензолсульфамид.Продукт - белый кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса, т, пл, 159 - 163 С (в пределах двух градусов). Продукт из маточников и промывок утилизируется превращением в Шпффово основание,Общий выход ацетата и-аминометилбензолсульфамида в расчете на К-бензилиден-и-аминометнлбензолсульфамид составляет 91 - 95%.П р и мер 4. Раствор натриевой соли г-аминометилбензолсульфамида, полученный после омыления 29,8 г (0,12 моль) г-карбометоксиаминометилбензолсульфамида, подкисляют 70 мл концентрированной соляной кислоты до рН 9 - 9,5, к раствору прибавляют 1,75 г активированного угля, перемешивают при температуре 70 - 80 С 30 мин и фильтруют, уголь на фильтре промывают 15 мл воды. Фильтрат и промывные воды переносят в трехгорлую колбу и подкисляют 20%-ной соляной кислотой до рН 8,5 - 9,5, дают выдержку 20 мин,К раствору п-аминометилбензолсульфамида приливают 9,4 мл фурфурола, реакционную массу нагревают до 60 С и дают выдержку при этой температуре в течение 3 час. Реакционную массу охлаждают до 20 С и отфильтровывают Р 4-фурфурилдиеп-и-аминометилбензолсульфамид. Осадок на фильтре отмывают дистиллированной водой до отсутствия хлоридов, сушат при температуре 60 - 80 С до постоянного веса.Получают 30,4 г, что составляет 95,9% от теории, считая на и-карбомстоксиаминометилбензолсульфамид, т, пл. полученного Х-фурфурилиден - л - аминометилбензолсульфамида 152 в 1 С.В трехгорлую колбу емкостью 250 мл с мешалкой, термометром и обратным холодильпиком загружаот 120 мл воды, 30,4 г основания Шиффа и 12 мл соляной кислоты. Реакционную массу при размешнвании нагревают до 60 - 65 С, дают выдержку при этой темпе ратуре в течение 30 - 40 мпн, затем прибавляют 2 г активированного угля и дают выдержку при температуре 60 - 65 С 1 час. Реакционную массу фильтруют, фильтрат переносят в трехгорлую колбу емкостью 250 мл и 10 в вакууме при температуре в парах 60 - 65 Сотгоняют воду до полного прекращения погона,К оставшемуся в колбе мафениду приливают 120 мл абсолютного этилового спирта, на гревают прп перемешивапии до кипения, даот выдержкт в течение часа и охлаждаот до комнатной температуры. Мафенид отфильтровывают и промывают на фильтре 100 - 140 мл абсолютного спирта. Продукт сушат до по стоянного веса прп температуре 70 - 80 С. Выход сухого продукта с содержанием не ниже 99/с составляет 23,1 г или 90 от теоретического, считая на основание Шиффа. В продукте содержится пе выше 0,1/с сульфатной 25 золы, т. пл. 260 - 264 С (в пределах двух градусов).Общий выход с учетом регенерации из маточников составляет 93,1/,. Способ получения соли и-аминометилбснзолсульфамида путем омылсння гг-карбомстокси аминомстплбензолсульфамнда раствором щелочи с последуощеи обработкой соляной кислотой и выделением целевого продукта нзвестшм приемом, отличающийся тем, что, с цельо повышения качества и выхода 40 целевого продукта, рсакпионную массу, полученную после обработки соляной кислотой, сначала подвергают взаимодействию с ароматическим альдегидом, а затем обрабатываюг неорганической илп органической кислотой, 45 например соляной, уксусной.