Вптб

399133 ОПИСАНИИИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависихгьц от патента М Кл. С 070 51/5 Заявлено 04, Х.1969 ( 1358113/23 Приоритет 18.1 Х.1968, ЛЪ Р 1795357.0, ФРОпубликовано 27,1 Х.1973. Бюллетень МДата опубликования описания 27 Л.1974 сударственный камитеоввта Министров СССРпо делам изобретений УДК 547.85,3,3/963крытии Авторыизобретени Иностранцы Хельмут Форбрюгген и Петер Штрелке-ТИОП ИРИМ ИДИ ННУКЛ ЕОЗИДОм азота или группа С 1-1,м водорода, алкцльцая группа, со - 4 углеродных атома, галоген, пльцая, низшая алкиламицо-, цизильцая, цли группа в (Сге) - те гг=О, 1 или 2, а А - О-алкильс 1 - 5 атомами углерода, амицо-, алкцламиногруппа, 2 - остаток ся к новому способ 1 цо торые могут найти шц 1 гармацевти геской про 1а тоЙ - атодержащаяцитро-, цитршая алкокс- СО - А, г,ная группацли низшаясахара.Способ сощей формул в которой Х, т и К и чения, обрабатывают си том с получением соотв производных, причем в щего реагента применяю формулы еют указанные зцалилирующим реагентствующцх дисцлилсачестве силилируют соединение общей А,В - Я - А,А,Аз - низшие алкильнь0 где Аг, А. Изоорстение от носитлученця соединений, корокое применение в смышлеццости.Тиопиримидгццгуклеозиды до сих пор полу чали неудобными способами и с плохими выходами, например, путем взаимодействия М- глгокозилтиомочевицы с а-замешенным р-алкоксиакрилхлоридом, Предлагаемый способ открывает простой путь получения 2-тиопиримц диннуклеозидов путем прямого М-глгокозидирования соответствующих тиопиримидинов.Использование указанной модифицированной реакции Гцльберта - Джонсона с галогецсахарами, которая приводит к получению Хг нуклеозидов, также является неожиданным, поскольку имеются сведения, что при аналогичных реакциях образуются це Кг-нугслеозиды, а О-глюкозиды.Предлагается способ получения 2-тиопири мидиннуклеозидов обшей формулы Х - атом кислорода или группа ХН,стоит в том, что соединение об3 В - нуклсофнлИ 1 яя Группа, нчпримср Гялогсн, ацстзмидная или тримстилсилиламиноГрупи в сооВсствуОнИх случаях, В п 1 исутствии трстичных аминов. Дисилилированное соединение подвергают взаимодсйствио обычным способом с знцпщснным галогенса:(аром в присутствии псрхлората серебра до образования защищенного М 1-нуклсозида и от последнего отщспляот защитные группы известным способом.П р и м е р 1. 6,4 г 2-тиоурацила кипятят с обратным холодильником в течение 16 час с 30 мл гексамстилдисилазана, 1,5 мл триметилхл Орсил 3 ни ОО х 1 л диоксз н 1. Пос.1 с Отгош(и всех кипящих до 120 С (760 мм рт. ст.) компонентов реакционной системы, остаток персгонястся, Температура кипения 140 С (0,4 мм рт. ст.), Выход 13,8 г (количественный) 2-рнмстилсил 1 л Т 1 о-тримстигсллокснниримидинз.6,8 г 2-триметилсилнлтио-тримстилсилилоксипиримидина растворяют в 80 мл абсолютного бснзола и дооавляют к раствору 12,1 г 1-хлор,3,5-три-О-бензоилрибофуранозы в 80 мл абсолютного оснзола. Г 1 ри добавлении раствора 5,2 г псрхлоратз серебра в 100 мл абсолюпого бензолз раствор окрашивается в желтый цвет и при этом выпадает белый осадок хлорида серебра,После одночасового стояния при комнатной температуре в темноте реакционную смесь экстрагируют по одному разу насыщенными растворами бикарбоната натрия, тиосульфата натрия и поваренной соли и после высушивания упаривают, Вы.(од 15 г нсочинснного 2-тиоуридинтрибензоата. Путем кипячения неочиценного продукта с гсксаном (2;(,300 мл) удаляются остатки непрореагировавшего сахара и таким образом получают 10,5 г (что составляет 73,5% от теоретического выхода) некристаллического продукта средней степени чистоты ао = - 28,4 (С=0,5 в хлороформе). 3,5 г 2-тиоуридинтрибснзоата растворяют в 250 мл мстилового спирта, насыщенного аммиаком, и оставляют стоять в течение ночи, После этого унаривают в вакууме, остаток после упаривания переносят в смесь, состоящую из воды и уксусноэтилового эфира, и водную фазу после этого экстрагируют еще 6 раз диэтиловым эфиром. Послс упаривания водной фазы получают 1,65 г неочищенного 2-тиоуридина (количественный выход), который затем перекристаллизовывается из смеси этилового спирта и воды; т. пл. полученного соединения 214 - 215 С. а О=+39,53 (С = =0,5 в воле),При мер 2. 10 г 2-тиоурацил-этилового эфира уксусной кислоты, 100 мл гексаметилендисилазана и 1,5 мл триметилхлорсилана кипятят в течение 2 чзс с обратным холодильником, Обработку реакционной смеси производят, как в примере 1. Полученный 2-триметилсилилтио- триметилсилилоксипирими 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 дин-этиловый эфир уксусной кислоты имеет т. кип. при 170 С (0,1 мм рт. ст.). Выход указанного продукта 14,8 г (88% от теоретического),5,38 г 2-триметилсилилтио-триметилсилилОксипиримидин-эти,Ового эфиракс 5 сно 11 кислоты и 7,22 г 1-хлор,3,5-три-О-бснзоилрибофурзнозы в 60 мл абсолютного бснзола добавляют к 3,11 г псрхлората ссребра в 30 мл аосолотного бснзола. Полученную смесь перемешивают еще в течение 15 мин при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. Выход составляет 10,5 г. Перскристзллизованный из смеси ацетона с никлогексаном продукт, вес коОрого составляет 7,8 г (78% от теоретического), -2-тиоуридин-этиловый эфир трибснзоат имеет т, пл. 118 - 120 С. а 15= - 83 С (С = 0,5 в хлороформе).3,3 г 2-тиоуридин-эн,Овоо эфира уксусной кислоты-трибсГзоатз растворяют в 250 мл зосолю 1 ИОГО мети;ОВОГО спн 15 тз и ОстВляют стоять в течение почи с 5,25 мл 1 М раствора МетьеЯтз натрия. После и(.йтрзлиз 1 ции при помощи Дзуэкс 50 (111-форма) упзрнвают растворитель в вакууме и остаток после упаривания распределяют в смеси воды с уксусноэтнловым эфиром, Водную фазу сщс Взкды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Водный раствор обрабггывают углем, филыруОт, упаривзют и остаток перекристаллизовывают из смеси мстилового спирта с водой в соотношении 4;1. Выход составляет 1,18 г (74% от теоретического) 2-тиоуридин-мстнлового эфира уксусной кислоты, т. Ил. полученного соединения 195 в 1 С.а 5 =+19,8 С (С = 0,5 в воде) .500 мг 2-тиоуриднн-этилового эфира уксусной кислоты - трибензоата растворяют в 40 мл концентрированного водного раствора аммиака и перемешивают в течение 16 час при температуре 24 С, Раствор упаривают и образовавшийся остаток перскристаллизовывают из мстилового спирта. Получают 165 мг (68% от теоретического) 2-тиоуридин-амида уксусной кислоты, т. пл. которого 217 - 218 С.П р и м с р 3. 10 г 5-этил-тиоуранила кипятят с 100 мл гексаметилдисилазана и 2 мл трнметнлхлорсиланз в течение 2 час с обратщям холодильником, Обрабатывают продукт, как в примере 1. Получают 17,5 г 2-триметилсилилтио-триметилсилилокси- этилпирими,чина, т. кип, продукта 120 С (0,01 мм рт. ст.),4,7 г 2-триметилсилилтио-триметилсилилокси-этил-пиримидина перемешивают с 6 г 1-хлор,5-ди-О-и-толуил- дезоксирибофуранозы и 3,7 г перхлората серебра в 100 мл бензола в течение ЗО мин при комнатной температуре. После обработки продукта реакции, как в примере 1, получают 7,1 г неочищенного продукта (81 % от теоретического). Путем фракционной кристаллизации от этилового эфира уксусной кислоты получаОт бета-энантиомер, т, пл. 199 в 2 С. ап= - 82,5 (С= =0,5 в хлороформе) и альфа-энантиомер(кристаллизуется из ацетона), т. пл, 164 - 166 С. а)г)=+6 (Г=0,5 в хлороформе) 2- тио-этил-лезоксиуридицлито ггуигЛта.Л, 450 мг чистого бета-эцацтиомсра оставляют стоять с 80 мл метилового спирта, цлсыщсциого аммиаком, в течение 48 час при комнатной температуре, По истечении укдзашюго промежутка времени раствор уцдривают, встряхивают оставшееся масло с лиэтцловым эфиром до тех пор, пока цуклеозилзакристаллизу етс 5 полиостью, дскдцтируют и псрскристаллизовывают продукт из смеси ацетона с серным эфиром, Выход 180 чг (75% от теоретического). 2-Тио-этил-лсзоксиурилин плавится при 187 в 1 С. а)п= =+6,5 (С=0,5 в ИеОН).Б. 95 1 1-х,Ор,5-ли-О-гг-толуил-лезоксир иоофурд позы суспеилиру 1 от в 150 мл бецзола, приливают раствор 70,5 г 2-тричетцлсилцлт по 1-триме гиисилилокси-этилпири)1 или на в 250 мл бецзола и после этого при охлаждении приливаот раствор 54 г перхлората серебра в 700 мл бензола. Тотчас же образуется вязкий осадок, Через 30 мии прибавляют 1 л хлороформа, отделяют х:Орил серебра и тотчас же иейтрализуют фильтрат иасыщешыч раствором бикарбоцата цатрия и поваренной соли и упаривают смесь. Полученную смесь энацтиомеров кипятят в 1 л смеси уксусного эфира и ацстона (в соотцошеции 1,5: 1), остдвляот охлаждаться и отделяот чистый бетаэнацтиомср 5-этил-дизоксиурцлццлцтолуцлата с т. пл. 196 - 198 С), УпаривяОт и снова гн)вторяют указаицуго процедуру, при этом снова получается 6,8 г бета-эцацтиомера. Общий выход составляет 56,5%. После перскристаллизации из смеси ацетона и этилового эфира получается 30 г альфа-эцацтиомсра,П р и ч с р 4. 5 г 2-триметилсилилтио-триметцлсилилокси-этилпиримилина, цолучсццые, как в примере 3, цагрсвают с 5,72 г ацстобромглюкозы и 3,8 г перхлората серебра в 150 мл толуола в течение 75 миц при тсмпературс 60 С и затем реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1. Получают 6,1 г (85% от теоретического) срслцсй степени чистоты, ио ие кристаллического 2-тио-этил-бета - тстраапетилглюкопирацозилурднила. Г 1 осле омылсния, клк в примере 1, получают с количественным выходом цекристаллцчсский 2-тио-этил-бета-ГЭ-глгокопирдзлх рдцил.После обран)тки смесью пирилица с бсцзоилхлорилом получаот кристаллический 2- тио-эти 1-1-бстд-г) - глюкопирлзилурдцилтстрабензоат с 80%-цым выходом и т. пл. 156 -- 157 Г. ав=+98,5 С (С=0,5 в хлороформе).П р и м е р 5. 5,2 г 2-тио-азаурацила, 100 чл гексамстилеилисилазапа и 1,5 мл триметилхлорсилаца 1 час кипятят с обратным холодильником и затем обрабатывают, как в примере 1, получают с количественным выходом 3-тримстилсилилтио - 5-триметилсилилокси,2,4-триазип, т. кип. 120 С (0,1 мм рт, ст.). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11 г 3-триметилсцлилтио-три)Сч цлсилилокси,2,4-триазица, 20 г 1-хлор,3,5-три-О-бсцзоилриоофурдазы и 12 г перхлоратя серебра перемешивают в течение ночи в 200 мл бсизола. Обраб)Тку продукта производят в соответствии с примером 1. 11 олучают 18,5 г (78% ог теоретического) кристаллического 2- тио-лздурцлигп ргн)сцзоата, который перскристаллизовывдется из небольшого количества хлороформа и этилового спирта. После перскристаллизациц т. пл. 173 СС. а и= = - 35 5=С (С=0,5 в хлороформе).12 г 2-тио-дздурилшприосцзоата омыляют в соответствии с примером 1 в присутствии 1,2 л метилового спирта, цасыисцного аммиаком. Получают 4,6 г (87% от тсорстичсского) неочищенного пролукта. После перекристаллизации из этилового спирта получают 3,7 г кристаллического 2-тио-дзаурилшгд (70% от теоретического) с т. цл. 97,5 С. а 1)= - 96,6 (С=0,5 в воле).П р и м с р 6. 18 г 2-тиотцмина кипятят с 200 мл гексггхстцлецлисиляздцд (ГМД) и 10 мл трцчстилхлорсилаиа в течение 20 час с 001)дтць)1 холо;1 цльциком. При цормяльиом лавлецци сначала отгоняют основное количество ГМ;(. цос,с этого удаляют остальное количество ГМЛ прц 100 С (15 мм рт. ст,) и остаток цсрегонястся прц 120 Г (0,02 мм рт. ст.). Получшот 34,6 г (95,5% от теоретического) 2-три мс гцгСилигтцо-ри)Сз илсилилоксц-мстилццрцмцлицд (1).К смеси 34,6 г (1) в 250 мл бсцзолл и 42,2 г 1-а-хлор,5)-ли-,1. - толуил-лсзоксцриоофурацозы в 250 мл Осцзолд (причем растворение цеполнос) при охлажлснип льлом прибавляют 22,6 г псрхлордта серебра в 350 чл оецзола, ПРИ э О. Раисе мутиыц Раствор СтяиОВИТС 51 прозрл цгым. Через 10 мцц иачццдстся вылслсиие хлорила серебра. После олцочасового стояния в темноте раствор псреиосят в насыщенный раствор бикдрюцдта натрия и встряхивают Ло нейтральной редкцш. Нс Ложидаясь рдзлелсния фяз, прибавляют около 200 мл насьццсццого раствора тиосульфатд натрия, снова гстряхивдют и разделяют фазы, Органическую фг)зх. встряхивают с насыщсишям раствором хлористого натрия, суцЛт и упарцвяОт. Крист)ллгпгсскиг пролх кт ряствор 51- ют в смеси, состояпей из 350 мл мстилового спирта ц 150 л дцстоия. ц Остг)вляОт ст 05 ть в хололцльцике в тсчсццс ночи. Выделившиеся кристаллы - 1.6 г (22% от теоретического) имеют т, пл, 197 - 201 Г и прслставлягот собой прг)ктисеки истьг Оетд-эиаитиомср 2- тиоти)цлццлцтОлхиллт. г 511)тОчц 1рястВО) чцлривают и здтсч рдстворяют при нагревании в 250 ч. метилового спирта и 50 чл хкссного эфира. При продолжительном охлажлсции выделяют 15,5 . (29% от теоретического) кристаллцчсского осдлкд д,ц.фд-эндптиомера, т. пл. 182 - 184 С.Альфа-эпаптиохерВы шслено, %; С 63,1; Н 5,26; М 5,66; Ь 6,47,Найдено, %: С 63,0; Н 5,33; Х 5,67; 5 6,73,а 1 п=+2,8 (С=0,5 в хлороформе).Бета-эцацтиомерНайдено, %: С 62,9; Н 5,34; М 5,80; 5 6,1.а п= - 96,8 (С = 0,5 в хлороформе) .Очищенный альфа-, соответственно, бетаэнантиомер оставляют стоять со 175-кратнымколичеством метилового спирта, насыщенногоаммиаком, в течение двух дней, после этогоупдривают в вакууме, дважды декацтируютс серным эфиром и маслообразцый осадоккристаллизуется. Получают с 62%-цым выходом альфа-тиотимцлиц с т. пл, 152 - 153 С,а)гг=51,5 (С=0,58 в метиловом спирте) ибета-эцацтиомер получают с выходом 82% ст. пл. 182 в 1 С, агап=+ 16 (С=0,5 в метиловом спирте).П р и м е р 7. Растворяют в свежеприготовленном растворе этилзта натрия (7,55 г натрия, 205 мл этилового спирта и 24,9 г тиомочевины). В течение 40 миц к данному раствору прибавляют 40 г этоксиметиленмололинитрила (путем соответствугощего подогрева жидкости) и кипятят в тегеггие 6 час с обратнымхолодильником, После этого добавляют 575 млводы, раствор полкцсляют 60 лгл уксусной кислоты и кипятят 5 мин. Выпавшие кристаллыпосле охлажления отделяют от раствора. Получают 57 г (98% от теоретического) 2-тио 5-цидцоцитозина, Полученное соединение окрашено в желтый цвет и может быть перекристаллизовацо из смеси лиметилформамича сволой,10 г полученного тонко измельченного соединения кипятят с 500 лг,гг смеси лпоксдца игсксаметилецдисилдздца (1: 1) ц 1 г сульфата аммония в течение 24 час с обпятцым холодильником. Получают 13,5 г (70% от теоретического) маслообразцого продукта - 2 триметилсил илтио-тпц метил сил ила м и по - 5 цианопиримидица (2), который затем легкокристаллизуют.К паствору 15,2 г (2) и 24,7 г 1-хлор,3,5 три-О-бецзоилрибофурацозы ц 300 мл сбеггзола добавляют 10,7 г пер:слората серебра, растворенного в 100 мл бецзола, прц комггатггоггтемпературе. Образуется темпыц осалок, перемешивание прололжают егце в течение 2 час,прибавляют 200 мл уксусного эфира и обрабатывают продукт обычным способом. Получагот30,2 г цеочишеццого 2-тио-ггиацоцитилцпатрибензоата (3). Полученный продукт растворягот в небольшом количестве метплецхлорцдз и огдж;гдют в болгппом избытке серггогоэфира. Выпадает 20 г аьгорфцого продукта,который перекристаллизовывзют из смесиацетона и циклогексзца. Кпцсталлы имеютт, пл, 141 - 144 С, а 1 л= - 50,7, 3 г (3) растворяют в 90 мл метилового спирта и совмещагот с 7,5 мл 1 М раствора метилата натрия.Оставляют стоять в течение 3 чяс пои комнатной темпепзтчпе, упзпивагот погговцгг объема при тсмпердтусге 30 С и остягглягот сто.ятЬ Раствор и течсггггс иочц в хо,гголилг гггггсе, 5 10 15 20 25ЗО 35 40 45 50 55 бсг 5 Выделяют 1,12 г кристаллического осадка 2- тио-циацоцитцдипа с т. пл. 192 в 1 С.Вычислено, % С 41,8; 11 5,06; Х 17,7; Б 10,1.С г 011 г г 11404 С 1-1 з 0111-1 зйдецо, %; С 42,2; Н 5,50; Х 17,4; Ь 9,85.П р ц м е р 8. Смесь 206 г метцлового эфира метоксиуксуспой кислоты и 222 г этилового эфира муравьиной кислоты в течение 8 час прцкапывдют к охлажлаемой льдом суспензцц 120 г пгдрида натри г, масле (50%-цая). Реакционную смесь оссавляют стоять в течение ночи в холодильнике, прибдгляютл леляпой воды, добавляют эфир и полкпсляют водцуго фазу при сильном охлаждении разбавлегшой серной кислотой (в соотношении 1: 1). Полученный продукт экстрагцруют серным эфиром, эфирный экстракт промывают раствором бцкарбоцдта натрия, высушивают ц упаривают, полученный остаток фрагсггггоггиругот. Полчдгот 66,5 г этилового эфира формилметоксиуксуспой кислоты.40 г этилового эфира формгглметоксиуксусцой кислоты и 42 г карбоцатд калия прибавлягот к горчему раствору 23,2 г тцомочевицы в 34 мл волы. р 11 смеси ловодят ло значения 3 ггри помощи концентрированной соляцоц кислоты ц обрязогдвшпйся осадок отлеляют. Получают 32 г (74% от теоретического) 5-метокси-тцоурацплз, который после перекристаллпззпии цз волы плавится прп 270 С с РЗЗЛОГСЕГГГ 4 ЕЧ.7 г 5-метоксц-1 иоурацила, 70 мл гексаметцлдпсплдздггд ц 2 мл триметплхлорсиляца кипятят в течение 20 час с обратным хололпльцпком. Прц ггорсгальггохг давлении сггачаля отгонгот все легкокппящпе фракции (ло гсмпературьг 125 С). Остаток прп вякуулге волоструйпог о ггдсосд прц тсмперггт ре 00 С освосцыгс,гягсгт от лсгкокипящцх остзтков и затсм псрсг опягот прц тесмпердтурс 40 С и в вдюучс 0,05 мм рт. ст. Получают 13,2 г кристаллического 2-трцметцлсплплтпо-трпметилсилилокси-мстоксипирцмплипд с т. пл.64 65 оС3 г 2-триметилсцлплтио-триметилсилилоксгг-метоксппиримилццд в 50 мл бепзола, 20 г 1-хлор - 2,3,5 - трибецзоилрцбофурацозы в 50 мл бецзола и 9 г пепггоратгг серебра в 150 мл бензола перемешивагот прп комнатной температуре в те гение 2 час.В первое время раствор прозрачный и имеет зелеповдтыц оттспок, который затем переходит в жеггтьгй ивет. Через 5 мпп начинается вы гелецце хлорпля серебра. Прибавляют 300 мл укссспоэтплового эфира, встряхивают с раствором бикарбопата натри ло нейтральной реакции, после этого прибавляют цдсышеццый рдсгвосг тиосульфата натрия и снова встряхггвзгот. Обрззугоггвюся при этом эмульсцго от гс яют птсхг сг 1 гглг 1 тровлгггг через кпзсльсур. Опгдггггческси фазс встряхивают Лвзжльг с пзстворолг поваренной соли, вг.гсушивяют. "ппятят с г;гсм ц,паривают. Полу гдгот 2 Я г почти бссцветцого масла, котороерастворяют в 20 мл хлороформа и добавляют 150 мл гексаца, С выпавшим веществом повторяют вышеуказаццую процедуру ц получают 19 г (73% от теоретического) 5-метоксц- тиоуридицтрибецзоата в виде бесцветной смолы, которое практически идецтифицировацо при помощи тонкослойцой хроматографии (растворитель диэтиловый эфир) .2,6 г маслообразцого трибецзоата 5-метоксц-тиоуридицтрибецзоата перемешивают в течение ночи в 100 мл метилового спирта, насыщецного аммиаком. Упаривают в вакууме, встряхивают остаток с уксусцоэтиловым эфиром, при этом происходит кристаллизация 5- метокси-тиоуридица. Отфильтровывают и получают 800 мг кристаллического продукта. При стоянии в течение ночи из уксусцоэтилового эфира выпадает еще 100 мг кристаллического продукта. Общий выход составляет 92%. После перекристаллизации из этилового спирта продукт плавится при 221 - 222 С.Вычислено, %: С 41,4; Н 4,82; И 9,65;11,0.С г оН г 4 И 20 о 5.Найдено, %: С 41,3; Н 4,99; Х 9,68; 5 11,5.а) р =+ 18,2 (С = 0,5 в воде) .П р и м е р 9. 20 г 2-тио-метил-азаурацила кипятят с 200 мл ГМД и 10 мл триметцлхлорсилаца в течение 2 час с обратцым холодильником. После обработки в соответствии с примером 6 получают 38,7 г (97% от теоретического) 3-триметилсилитио-триметилсплцлокси-метил,2,4-триазоца (4) в виде интенсивно-желтого масла с т. кип, 160 С (0,02 мм рт. ст.).28 г (4), 50 г 1-хлор,3,5-три-О-бецзоилрибофурацозы и 20,7 г перхлората серебра взяимодействугот в 400 мл бецзола. После 30 миц взаимодействия раствор оставляют стоять в течение ночи при температуре +4 С ц зятем обрабатывагот в соответствии с примером 7. Получают 77 г цеочцгцеццого продукта, который очишагот при помощи тоцкослойцой хроматографии из системы хлороформ (ОоД-ггггй изопропиловый спирт) и который после стояния в течсцие недели без растворителя частично зякрцсталлцзовывяется. Продукт обрабатывают бецзолом и получают 8,8 г бесцветцых кристаллов 2-тио-метил-азауридинтрибецзоата (5), который после перекристаллизяции из смеси бецзола с метиловым спиртом плавится при 151 - 154 С.20 г маслообразцого трибензоата (5) перемешивают с 600 мл метилового спирта, цасыщеццого аммиаком, в течение ночи при комцатцой температуре, Полученный темцо-кори пгевый раствор упаривают и распределяют в среде серного эфира и воды. Выпавший черный, вязкий продукт растворяют в смеси метилового спирта и метилецхлоридя и совмецсают с больгцим количеством воды ц серного эфира. Водную фазу очищают и снова обрабатывают дважды серным и уксусцоэтиловым эфиром, получеццые экстракты упаривают. Получают 7,5 г (80% от теоретического) желтого 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 продукта, Из этилового спирта сначала получается 0,8 г аморфного матерцаля, после этого кристаллизуется 1,5 г 2-тцо-метил-азауридица (16%), который после перекрцсталлизации цз метцлового спирта имеет т. пл. при 218 в 2 С,Вычислено, %; С 39,3; Н 4,73; Х 15,3; 5 1 1,6.Найдено, %: С 39,; Н 4,99; К 14,9; 5 11,2.1 а)р= -- 84,2 (С=0,5 цз метцлового спирта).П р ц м е р 10. 30,6 г тиосемикарбазоцэтилового эфира оксалилуксусцой кислоты суспецдируют в 500 мл этилового спирта и совмещают с 2 экв,и, раствора КОН в этиловом спирте. Через 5 ггггг при комнатной температуре прц помощи коццецтрцрованцой соляной кислоты величину р 1 устанавливают около 3 и растьор упярцвают. Остаток после упаривация кипятят с уксусцоэтцловым эфиром и фильтруют горячим. После этого упарцвают уксусцоэтцловый эфир ц остаток крцсталлцзугот цз воды. Получают 20 г (80% от теоретического) этилового эфира 6-аза-тцоурацил-уксусцой кпслоты (6) с т. пл, 186 - 188 С.10 г (6) кипятят со 100 мл ГМД и 1 мл трцметцлхлорсцлана в течение 1 час с обратным холодильником. После обработки получагот 12,9 г (7 ого от теоретического) этилового эфира 3-трцметцлсгглцлтцо-трцметцлсцлцлоксц,2,4-трцязцн-уксусной кислоты (7) в виде бесцветного масла с т, кцп, 140 С (0,01 мм рт. ст.),19, г (7) ц 23 г 1-хлор,3,5-три-О-бецзоцлрибофуряцозы ц 4,5 г псрхлората серебра взаимодействуют в 400 мл бензола (продолжительность реакциичас). После обработки в соответствии с примером 7 получают 32 г 2-тцо-язяурцдцц-этилового эфира уксусной кислоты-трцбсцзоята (8) в виде неочищенного продукта, который практически огцццястся прц помощи тоцкослойцогг хроматографии, одцако це в кристял,ггггческохг состоянии. Выход количествсггггьгй.2 г (8) оставляют стоять с 1 л 0,1 М раствора метцлатя натрия в мстцловом спирте. После этого нейтрализуют разбавленным раствором серной кислоты в метиловом спирте, отфильтровывягот сульфат натрия, упарцвают, остаток ряспггедедягот в смеси воды и серцого эфира. Водггчо фазу экстрягцруют еще дважды серным эфиром ц после этого уцарцвают в вакууме. Ряствооягот ггсочггщеггггыгг продукт в 50 мл воды, фггггыругот через 30 г Дяуэкс 50 (Н+-форма), элюцруют 250 мл воды, обесцвечивают кори гггеггы 1 г раствор углем ц упаривают. Продукт снацала перекрцсталлцзовьгвается цз яцстонитрцла, я затем цз этилового спирта. Получают 4 г (38% от теоретического) метцлового эфира 2-тгго-язяуридгггг-уксусной кггслоты с т. пл. 27 в 1 С.П р и м с р 11. 9,95 г 5-карбоэтоксц-тиоцитозица и 10,8 г (13,4 мл) триметилхлорсиляца смешцвягот в 50 мл бензоля с 13,9 мл триэтцламцца, причем прцбаглецце компонентовпроизводят по каплям. После этого рсакционцую смесь гсремешпвают прц комнатной температуре еще в течение 21 час, а здтсм ОТфиЬЗОВЫВД 10 Т Пс) ПУсС СО 5 по)СИСЛ 10 СОЛЬ Т 1 ЭИЭТИЛ а МИца В УС ОВЦ 5, ИСКс ЮЧа 10 Ц)ИДО- стУп влаги. После зпсчРивс)цц 5 бецзола в вд кууме произвдят перегошсу 2-триметилсилилио-)рнмсИлсцгплоксц- ка рбэтоксипирцмидцна (т. Ил. 40/0,8 мм рт. ст.), выод 8,1 г (47 "/о ) .Расвор 11 г полученного продукта в 90 мл бензола, 16 г 1-х оз,3,5-рц-О-бсцзоглрцбофурдн;зы в 30 мл бсцзолд и 7 г перхлората серебра в 150 мл бсцзола соединяют и рсакционнуо смесь перемешивают 30 миц при комнатной температуре. Обраоотку реакционной смеси производят гк, как это описан) в црцмсрс 1. В рсзу,чьгдс проведенных операций цолучагот 27 г маслообразцого неочшцсцноо проч)кта, очистку которого производят с помощью хром ггогряфии ца трцдцатпкрдтцом с 1;иссствс силикягеля (элоирующий рястворитель - эфир). Выхо) кристаллического 1- (2 3,5-тТи-О - бспзоцлрцбофурацозпл) -5-карбэтоксц-тцоцитозцна составляет 13/ от теории, т. цл. О,с 1 ОО С.Вычислено с); С 61,5; 11 4,51; М 6,53; 5 4,97.СззН 2 с)сс зОоЯ.11 дйдсно, о: С 61,1; Ц 4,70: М 6,21;5,О.300 мг трцбепзоята смешигзяот в 30 мл этилового спирта с5 мл 1 Ч раствора этилдтя натрия ц рсакцопцуО смесь остдвляот стоять в течение ночи. После этого производят нейтрализацию цоцооомепной смолой Дауэкс 50 (1-1+-формя), упаривдот рдстворитель, к полученному остатку прибавляют смесь вочы ц дцэтцлового эфира, упаривдкзт волную фазу н перскристяллизовьгают остаток цз этилового спирта. В результате проведенных операций получают 35 мг (23/о) кристаллического 5- карбэчокси-тпоццти цшя. Всцесзо пе плавится нц)кс 200 Г, со разлагается при темпспятурс около 70 С.П р ц м е р 12, 7,35 г аетооромглюкозь, 8,1 г 2-тримстцлсцлцлтцо-триметилсилиламццо - 5- карбэтоксипирцми пия и 4.9 г перлорятя серебра псремсшивяО в 200 мл бецзола сначала в тсчсццс ночи цри комнатной спсрдтуре, д зятем в тссснпе одного чдся прп температуре 60 С. После обработки рсдкцпоццоц смеси, произвечсшой апалогичпо оппсяццому в примере 1 способ, получают 9 г (75 со) неосиц)спп(1 го продукта. 1-1 еочццеццый продукт осцццяют с помои).)о ром дтографпц ня сцликагелс (чвддцатцкрятпое количество). После элюцровдния смесью,чцэтилового эфира, псптаца и трцэтилямиця 78; 20: 2 получают 2,7 г 1-(3-Р-тетряяцетцлглюкопиранозцл)-5- кароэтокси-тиопитозша. После перекрцсталлцзяции из смеси дцэтцлового эфчпя ц псцтана (3: 1) вспсство имеет т, пл. 139 - -141 Г.Вычислено, %. С 4,7; 1-1 5,11; М 7,95;6,06.Н.т 1)О 5 10 15 20 25 30 35 4 О 4 с) 5) 55 60 б) Найдено, %: С 47,7, Н 5,33; К 8,10: 5 6,08.1,8 г кристаллического трибецзоата оставляют стоять ь течение 4,5 час при комнатнойтемпературе с 200 мл цасыщецого аммиакомгс плозого спирта. Обработку реакционнойсмеси производят обычным ооразом. В результате проведенных операций получают600 мг кристаллического 1-(3-Р-глюкопирацо-зил)-5-карбэтокси-тиоцитозинд (из смесиметилового спирта и эфира, 49 О/) от теории,т. пл. 118 в 1 С прц сильцом разложецци).Судя цо спектрядерного мапштцого резоПацСс), ПРОД 1(Т П)ЗЕДС)сЗЛ 5)СТ СОООЙ ЭИЛОВЫЙэфир.П р и м с р 13. 4,7 г ацетобромглокозы растворяют в 300 мл абсолотного бсцзола. После добавлс;ця 13,2 г 3-трцметилсилилтиотримсилсилилокси,2,4-триазина, растворенного г 48,3 мл абсолотцого бецзола, к смесиприбдвляот 8,3 г перхлората серебра в 100 млбснзола и рсакциоцную массу перемешиваютпри комнатной температуре в чссецце 3 час.После этого смесь обрабатывают, как это описано в примере 1, Из этилового спирта кристаллпзуют 1+Р-гл окопирапозил-тио-азаураццл,3,4,6-тетра-О-ацетат в виде бесцветныигл с выходом 12,5 г (68/о от теории,т, пл. 225 С).В результате омылснця 5 г тетраацетата,диалогично описанному в примере 2, получаютс 85 оп-и)х выходом 2,7 г 1-з-Р-гггокопирацозцл ) -2- г;о-б-азаураццл, который имеет т. пл.246250 С (с рдзложепиел),П р ц мер 14. 1,5 г 1-хлор,3,4-три-О-ацетилрцоопцрацозы растворот в 70 мл абсолютш)го бецзолд. После добавлеция 1,7 г 3 зпмстцлсилглтио - 5 - трцметцлсилилокси 1,2 Л-тридзпцд в 6,04 мл абсолютного бензолак смеси прибавляют 1,07 г перхлората серебра в 15 мл бспзолд цри комнатной температуре. После цсрсмешивания при комцатпой темпсрсс рс в течение одного часа рсакцзонцуюсмесь оорабятываот аналогипо описанному впримере 1. После обработки углем получают1,351-)-Р-риб)опирапозпл-тцо-азаурасшс 2,Т,4-три-О-ацстсчтя в виде аморфного вещее;ва, которое по,чаццым ромато 1 афин в тоцком слое представляет собой чистое всщество.620 мг маслообразного трцацетята смешивают со 100 сл 0,05 М раствора 5 ец;ата натрияв мстиловом спирте и смесь оставляют стоятьпри комнатной температуре в течение 3 час.Зятем реякццоцнуо смсс, цсйтрализуот цоцооомсццой смолой (в 1- г-форме), упарцва)отрястворцтсль, остаток цяправлягот па ионообмсццую когоцк(Н+-форма, 1 У,10 см). Послепяривяцця фильтрата получают 300 мг (1-)чР-рц)опирдцозцл)-2-тио-азаурдццла с т. пл.239 в 2 Г (цз метцлового спирта).П р и м с р 15. 50 ммоль (6,36 г) 2-тиоцито:шцд спптт в смеси с 100 мл гсксаметилчисилазцнд, 60 мл диоксанд и 1 мл триметилхлорсилдця в есеццс 96 час при температурев бдце 150 С, Избыточное количество реагец.399133 Пре 1:1 ст изобретения Составитель М. ПеняеваТехред Л, Богданова Корректор Т, Хворова Редактор Е, Хорина Заказ 553,8 Изд. М 086 Тирак 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 тов отгоняют при нормальном давлении (г. пл. до 128 С). Остаток перегоняют при температуре воздушной баии 160"С и при давлении 0,01 мм рт. ст. Дистилла представляет сооой вязко 1 екучсе масло светло-желтого цвета. 5Выход - 12,4 г (91%) 2-триметилсилилтио-триметилсилиламинопирими,иша растворяот в 200 мл абсолОтого бензола и получе 1 шый раствор смешивают с раствором 55 ммоль (26,46 г) 2,3,5-трибензоилрибофуранози хло рида в 120 мл бензола, К раствору, принявшему зеленовато-голубую окраску, прибавляют 45,5 ммоль (9,44 г) перхлората серебра в 100 мл бензола. При этом 1 отчас происходит окрашивание раствора в желтый цвет 15 и наблюдается выделение из раствора оесцветного рыхлого вещества. Суспензию перемешивают в течение 18 час при температуре 24 С, непосредственно за этим реакционную смесь разбавляют хлороформом и смешивают 20 с 5 мл этилового спирта. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (до р 1-1 8) к реакционной смеси прибавл;От Ма 28,0 з до возникновения двух прозрдтных фаз. Органическую фазу отделяют, водную 25 фазу несколько раз экстрагируют хзОро 11 ормом. Объе;1 инснные органические фракции сушат под сернокислым натрием и упаривают. Остаток после хроматографирования нд Л 120 з (степень активности 11, нейтральная) 30 представляет собой бесцветное сиропооордзиое вещество (19,8 г), которос псрскристдллизовывают из метилового спирта. Выход 18,2 г (70%) 2-тиоцитидиитрибензоата, т. пл. 198 - 195 С. 35 10 ммоль (5,71 г) 2-тиоцитидинтрибснзодтд растворяют в 200 мл метанольного раствора аммиака, реакционнуо массу выдеркива 1 от в течение 48 час при температуре 24 С и затем 40 упариваот, Остаток после упаривания растворяют в воде, несколько раз экстрагируют серным эфиром и затем упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. 45Выход 2,12 г (82%) 2-тиоцитидинд, т. нл.208 в 2 С.Равным образом 2,07 г (80%) 2-тионитидина было получено в результате омыления 10 ммоль (5,71 г) 2-тиоцитидинтрибензоата 50 1,05 мл 1 М раствора метилата натрия в 50 мл абсолютного метилового спирта. 1. Способ получения 2-тиопиримидиннуклсозидов общей формулы де Х - атом кислорода или ХН-группа,1 - атом дзотд или СН-группа,К - атом водорода, длкильная группа с 1 - 4 углсродными атомами, гдлогсн, нитро-, нитрильндя, низшая длкнлдмнно- или низшая алкоксильндя группа, илн группа- (СН.)- СО - А,где п числа О, 1 или 2, а Л - О-алкильная группа с 1 - 5 углсродными атомами, амино- или низшая длкилдминогрунпа,Х - Остдто 1 сдх 11 Рд,О тл и ч и ю щ и й с я тем, что соед 1 шеиие общей форулы где Х, 1, К имеют указанные значения, подвергают ооработкс силилирующим агентом общей формулыЛ,В - 51 - Л где А 1, Л. и Лз - низшие алкильные группы, а В - нуклсофильндя группа, например галогсн, дцсгдми;1 о-, гриметнлснлнлдминогруппа, с последуОним последовательным вздимодей- СТВИЕМ НОЛУтЕНИОГО ДИСИЛИ,1 ПРОИЗВОДИОГО С защищенным гдлогенсдхаром в присутствии перхлордтд серебра, снятием зацитиьх группировок и вы;1 елением целевого продукта.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 1 стадшо процесса ведут в присутстьии третичного амина,