Способ получения 6-азацитидина

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ЯО 1625 С 07 Н 19/12 ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Н ДетоЕСНОМ С ТЕЛЬСТВ Изобрете ческой химииспособа лол таток тивирусного и лроагента,Цель изоьретен упрощение и удеСинте ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Институт молекулярной биологиии генетики АН УССР(56) Патент ФРГ У 212991,кл. С 07 Н 19/06, 198.,Авторское свидетельство СССРР 175483, кл, С 07 Н 12/ 10, 19 ь 5,ЧогЪгц 88 еп Н Веллера В, Иис 1 еояЫеяупсЬея 1 я ХХЧ, "А пеъ яар 1111 е 1 лцс 1 еояИе яулгЬее 1 я", - СЬеш, ВегВд. 114, М М, я, 1279-1286,54) СЮСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ь-АЗАЦИТИДИНА ие относится к биооргании касается разработки чения 6-азацитидина - антивоолухолевогошевление са.11 ри 1з 6-азацитидина.К смеси 1 ,9 г (0,1 моль) 4-тио- -азаурацила и 41,3 г (0,13 моль) тетраацетилрибосруранозы в 1 л аьсолютного ацетонитрила приливают 18 мл гексаметилдисилазана, 35 мл триметилхлорсилана и 18 мл (0,135 люль) тетрахлорида олова. Смесь перемешивают 3 ч (контроль ТСХ), затем разбавляют 500 мл хлороформа и 200 мл воды. Ор(57) Изоьретение касается производныхсахаров, в частности получения 6-азацитидпна - антивирусного и противоолухолевого препарата. Цель - удешевление и упрощение процесса. 11 оследнийведут реакцией аминирования триацетата 4-тио-ь-азауридина полученногогликозилированием 4-тио-азаурацилатетраацетатом рибофуранозы в присутствии силилирующих агентов - триметилхлорсилана и гексаметилдисалазана,и 1,2-1,4 экв(моль/моль) тетрахлоридаолова в среде этанола с последующим0-дезацилированием алкоголята натрияв среде водного 50%-ного этанола, Вэтом случае процесс ведут из дешевого си доступного ь-азаурацила с получениемцелевого продукта с выходом 76%,ганический слой отделяют, промываютнасыщенным раствором КаНСО 1 (2 х 150 млводой (2 х 100 мл), сушат над НаВО и упаривают в вакууме досуха. Ос растворяют в 50 мл хлороформа, раствор Фильтруют через слой инактивированного силикагеля, фильтрат упаривают досуха, Маслообразный остаток триацетата 4-тио-азуридина растворяют в 300 мл сухого технического этанола и в кипящий раствор пропускают ток аммиака в течение 3,5 ч (контроль ТСХ). Затем раствор разбавляют 300 мл воды, охлаждают до 0 С и пропускаютоаммиак в течение 1,5 ч, реакционную смесь выдерживают 20 ч при 200 С. После уларивания растворителя остаток кристаллизуют из водного этанола, Вы1625881 25 чук Корректор И, Эрдейи Заказ 260 Тираж 229 Подпис ноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент". г.ужгород, ул. Гагарина,101 ход 6-аэацнтидина 18,5 г (76 Х);т.пл, 216-218 С (литературные данныет.пл. 216-217 С). Хроматографическаяподвижность К 0,44 (силуфол ОЧ;система бутанол:уксусная кислота;вода (5;2:3).Найдено, Х: С 39,3; Н 4, 1;М 22,9.СВН а ИаОВ 10Вычислено, Х: С 39,2; Н 4,2;Я 23,0.Уф-спектр (этанол):с 264 нм(Н,).11 р и м е р 2. Синтез 6-азацитидина.Синтез проводят аналогично примеру 1, но 16,6 мл (О, 12 моль) тетрахлорида олова вводят в реакцию двумяпорциями через 1 ч. После выполнениявсех операций получают 18,06 г (747)б-аэацитидина.П р и м е р 3. Синтез триацетата4-тио-б-азауридииа.Синтез проводят аналогично примеру 1, но сырой ацилнуклеозид очищаютколоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь хлороформ:этанол 151), Выход триацетата 4-тио-азауридина 30,88 г (87 Х) . 11 ена,хроматографическая подвижность К0,92 (силуфол УЧ; хлороформ:этанол15:1).Найдено, Х: С 49,7; Н 5,1;М 12,2.С 4 Н Л И 06 Ь фВычислено, Х: С 49,6; Н 5,0; 40Н 12,4.П р и м е р 4. Синтез триацетата4-тио-б-аэауридина.Синтез выполняют аналогично примеру 1, но в конденсацию сразу вводят 4516,6 ил (О, 12 моль) тетрахлорида олова, Ацилнуклеозид выделяют как в примере 3, Выход триацетата 4-тио-азауридина составляет 27,42 г (80 Е).П р и м е р 5. Синтез 4-тио-азаурацила,Составитель ИРедактор И. Дербак Техред А.Крав Смесь 6-азаурацила (40,68 г;0,36 моль) и сульфида фосфора (158,4 г;0,33 моль).в 1 л сухого диоксана при перемешивании кипятят 2 ч (контроль ТСХ). фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток кристаллизуют из этанола. Выход 4-тио-азаурацила 42 г (98 У), т.пл. 2 1-224 С.Способ получения 6-азацитидина основан на упрощенном трехстадийном синтезе, причем проводимые операции не требуют дорогостоящего и сложного оборудования и аппаратуры, значительных энергетических затрат, В качестве исходного сырья применяется доступный 6-азаурацил. Источником его являются промышленные производства или синтез иэ сеиикарбаэида и хлораль-гидрата, Для получения поомежуточного триацетата 4-тио-азауридина могут быть применены все химические реактивы, выпускаемые промышленностью. Наиболее дорогим реактивом является тетраацетат рибофуранозы, получаемый в одну стадию ацидолизом гуанозина. Стоимость 6-азацитидина по предлагаемому способу составляет около 4,2 тыс.руб./кг, что значительно дешевле, чем при синтезах с применением в качестве исходного сырья б-азауридина.Формула и э о б р е т е н и я Способ получения 6-азацитидина путем аминирования аммиаком при 100 С три-О-ацил-тио-аэауридина с последующим О-деэацилированиеи алкоголятом натрия ацилированного производного 4-тио-б-аэаураципа, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью упроще" ния и удешевления процесса, аминированию в среде этанола подвергают триацетат 4-тио-б-азауридина, полученный гликозилированием 4"тио-азаурацила тетраацетатом рибофуранозы в присутствии силилирующих агентов - трииетилхлорсилана и гексаметилдисилазана и 1,2-1,4 эквивалента (моль/моль) тетрахлорида олова с последующим совмещенным дезацилированием в среде водного 507.-ного этанола.Федосеева