Способ получения спиробензофуранонов

СОЮЗ СОВкцелемРЕСПУБЛИ 19) (111 7/83 // А 61 К 4 д,СО ИСАНИЕАТЕНТУ РЕТЕ от лисоедияенк СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОЧНРЬГГИЙ(46) 07,06.83. Бюл, Р 21 (72) Хиросада Сугихара, Масазуми Ватанабе, Мицуру Кавада и Исуке Има ца (Япония )(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОФУРАНОНОВ общей ФоРМУлы (йО11 где кольцо А-бензольное кольцо, поменьшей мере однократно замешенное карбоксилом; низшим алкоксикарбонилом; карбамоилом; С 1-С 4- -алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замешен ди-С 1-С 4-алкиламииогруппой или И-С 1-С 4 алкилпирролидин-илом 1 уреидогруппой, которая может быть замещена С- в.С 4-алкилом; тиоуреидо.группой, которая можетбыть замещена С,1-С 4-алкилом; низв 1 ей алкилтиогоуппой; низшим алкилсульфинилом; низшим алкилсульфонилом; монокли бисоксиэтил)- -аминогтуг,ой; аминометилом; цианогпуппойили Фенилом,ю щ и й а я тем, чтобщей ФОРмУлы ( 11 ) где кольцо А - бензольное кольцо, замешенное по меньшей мере одной нит. рогруппой, ацетиМом, низшей алкилтиогруппой, карбамоилом или низшим алкилсульфонилом, подвергают декарбокеилированию в присутствии катализатора декарбоксилирования при 100-2000 С в соеде , инертного растворителя с температурой кипений выше температуры реакции с. последующим выделением целевого продукта, и/или соединение Формулы (1),где кольцо А - бензольное кольцо,замещенное нитрогруппой,подвергают каталитическому восстановлению и полученное соединение Формулы (1),где кольцо А - бензоЛьное кольцо, замешенное аминогруппой, подвергают ,алкилированию этиленхлоргйдрином и/или окисью этилена и выделяют соединение Формулы (1, где кольцо . А - бензольное кольцо, замещенное моно- или бис-(-оксиэтил)-амино 1 группой, и/или соединение формулы(1), где кольцо А. - бенэольное кольцо, замешенное аминогруппой, подвергают взаимодействию с циановой кислотой, или сложным эфиром изоциановой кислоты, или тиоциановой кислотой, или сложным эфиром тиоциановой кислоты и выделяют соединение Формулы (1),где кольцо А - бензольное кольцо, замешенное уреидогруппой, ;С 1-С 4-алкилуреидогруппой, тиоуреидь,:группой или С(-С 4-алкилтиоуреидогруп.пой,и/или соединение Формулы (1),гдетатку добавляют воду, и осажденныекристаллы отбирают фильтрованием,промывают водой и высушивают. Кристаллы перекристаллизовывагт иэ метанола с получением б-аминоспиров(бензо(Ь) Фуран(ЗН),1 -циклопропан) -3-она в виде бесцветных призмс т,пл. 188-189 С.Рассчитано, %: С 68,56 Н 5,18И 8,00С 10 Й 9 ОИНайдено, Ъ: С 68,34 Н 5,05М 7,88П р и м е р 42. Проводят реакцию б-ацетиламино-хлорспиро-(бензо (Ь) фуран(ЗН),1-циклопропан-она (1,8 г) способом, описаннымв примере 41; и продукт перекристаллизовывают из метанола. По указанной методике получают б-амино-хлорспиро- бензо(Ь) Фуран(ЗН),1-циклопропан)-3-он в виде оранжевыхпластинок с т.пл. 201 С. Выход1,5 г.Рассчитано, Ъ: С 57,29; Н 3,85И 6,68С 10 Н 8 ОИС 1Найдено; : С 57,24 Н 3,74М 6,67П р и м е р 43. 5-Аминоспиро- (бензо (Ь) фуран(ЗН), 1 -циклопропан) -3-он (0,747 г) и карбонаткальция (0,47 г) суспендируют в сме"си четыреххлористого углерода,(20 мл) и метиленхлорида (5 мп). Суспензию охлаждают до ф -17 ОС, затемв нее по каплям добавляют бром(0,22 мл), после чего перемешиваютв течение 45 мин. Реакционную смесьвливают в воду со льдом, затемэкстрагируют этилацетатом. Экстрактпромывают водой и высушивают, Растворитель выпаривают, и остаток перекристаллиэовывают. из смеси этанолвода. По указанной методике получают 5-амино-бромспиро-(бензо(Ьфуран(ЗН),1-циклопропан -3-он в видеоранжевых игл с т.пл. 167-170 фС.Выход 0,6 г.Рассчитано,%: С 47,27 Я 3,19И 5,51С Н 8 ОИвгНайдено, Ъ: С 47,58; Н 3,12И 5,64,П р и м е р 44. Раствор 5-аминоспиро- (бенэо (Ь) фуран(ЗН),1 -циклопропан 1 -3-она (0,181 г) и пиридина0,083 мг) в тетрагидрофуране (5 мл)охлаждают до -17 ОС. К раствору добавляют по каплям иодбензолдихлори"да (0,282 г), растворенный в тетрагидрофуране (1,5 мл) в течение50 мин, после чего перемешивают втечение 1 ч. Реакционную смесьвливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт нромывают водой, сушат, и растворитель выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием хлороформа в качестве элюента.Первую Фракцию концентрируют припониженном давлении для удалениярастворителя. По указанной методикеполучают 5-амино-хлорспиро-бензо(Ъ) фуран(ЗН),1 -циклопропан- "3-он в виде оранжевых кристаллов.Выход 0,038 г.Мас. спектр: С ( Н 1 ОИС 1, пик1 О молекулярного иона (209) .П р и м е р 45. К раствору 5-аминоспиро- (бенэо (Ь) Фуран(ЗН),1- "циклопропан 1 -З-.она (2 .г) и ацетона(5 мп) в ацетонитриле (100 мл) добав.15 ляют порциями цианборгидрид натрия (3 г), Смесь перемешивают при, комнатной температуре в течение38 ч, причем произвольно добавляютуксусную кислоту для поддержаниярН вблизи нейтральности, Растворитель отгоняют в вакууме. Полученныйостаток растворяют в простом эфире.Эфирный раствор промывают воднымраствором гидроокиси калия, затемводой и сушат. Эфир отгоняют, и оставшееся масло хроматографируют насиликагеле, элюируя дихлорметаном.(1,3 г) в виде желтых призм с т.пл,69-71 ОС;Рассчитано,%: С 71,86; Н 6,96И 6,4535 С, й ОРНайдено, ЗФ С 71,94; Н 7,03И 6,51П р и м е р 46, Смесь 7-нитроспиро- бензо (Ь) Фуран(ЗН),1 -цикло 40 е пропан)-3-она (10 .г), Формалина(37-ный формальдегид, 10 мл), гидрохлорида триметиламина (2 г) и никеля Ренея (10 г) в этаноле (500 мл)подвергают восстановлению при 4945 56 С в течение 3при давленииводорода 50 кг/см . После удалениякатализатора Фильтрацией Фильтратконцентрирувт при пониженном давлении. Концентрат растворяют вдихлорметане, и раствор промывают53-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, после чегосушат. Растворитель выпаривают, иостаток. подвергают колоночнойхроматографии на силикагеле. Первуюфракцию, злюированную смесь гексаиэтилацетат (9 г 1), перекристаллизовывают из этанола с получением7-диметиламиносриро- бензо(Ь) Фуран(ЗН),1 -циклопропаи)-3-она (5,87)60 в виде желтых игл с т.пл. 69,3 фС.Рассчитано,Ъ: .С 70,92 Н 6,45;И 6,89С 41 Й ОИНайдено, Ъз, С 70,89 Н. 641И 6,71.,19 1022658 20 60 65 Вторую Фракцию перекристаллизовывают из этанола с получением 7- -метиламиноспиро- бензо(Ь)фуран- -2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-она (2,08 г) в виде желтых игл с т.пл. 98.,2 ОС.Рассчитано,Ъ: С 69,83; Н 5,86;.И 7,40С Н О 2 ННайдено, Ъ: С 7010 Н 5,86;Н 7,36П р и м е р 4, Смесь 7-амино спиробензо(Ь) фуран(ЗН),1-циклопропан)-3-она (3,5 г), 1,4-дибромбутана (4,3 г), бикарбоната натрия (1,68 г) и И,ы-диметилФормамида(50 мл) нагревают при 100 фС в тече ние 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют для удаления растворителя. Остаток хромато графируют на силикагале. ПервуюФракцию, элюированную смесью гексан.- этилацетат, дистиллируют при пониженном давлении для извлечения желтых кристаллов, и продукт перекристаллизовывают из этанола с получени 2 ем 7-(1-пиролидинил)-спиро-бензо(Ь) Фуран(ЗН),1 ф -циклопропан)- -3-она (0,87 г) в виде желтых игл с т.пл, 101,5 ОС.Рассчитано,В: С 37,34; Н 6,59;И 6,11С 14 Н 1 ОгнНайдено, %: С 73,10; Н 6,52;И 6,О 2 35П. р и м е р 48. Смесь 7-аминоспиро- бензо(Ь) Фуран(ЗН),1-циклопропан -3-она (1,75 г) и зтилбромида 5,45 г) и бикарбоната натрия (1,68 г);в И,И-ИиметилФормамиде 40 -(50 мл ) йагревают при 100 ОС в течение 4 ч; Реакционную смесь разбавляют. водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, затем растворитель выпаривают. Остаток .подвергают колоночной хроматограФии на силикагеле. Первую.Фрак" цию 1 элюированную смесь гексан этилацетат (97:3):, перекриаталлиэо вывают из этанола с получением 7" -диэтиламиноспиро- ) бен зо (Ь) Фуран- -2 (ЗН),1 -циклопронан) -З-она(0,801 г)- в виде желтых игл с т.пл. 39,3 фС. Рассчитано,Ъ С 72,70; Н 7,41;й 6,06С 14 Нц ОИНайдено, Ъ: С 72, 83, Н 7,42 уИ 6,11Вторую Фракцию, элюированную смесью гексан - этилацетат (95:5), перекристаллизовывают из этанола с . получением 7-этиламиноспиро-бензо(Ь) Фуран(ЗН),1 -циклопропан)- "3-она 0,204 г) в.виде бледно желтых игл с т. пл. 80,6 фС. Рассчитано,Ъ: С 7092 Н 6,45Я 6,89С,г й,огкНайдено, В: С 70,71; Н 6,49И 6,81П р и, м е р 49. К хорошо перемешиваемому раствору 5-ацетилспиро - 1 бензо(Ь Фуран-. 2(ЗН),1 -циклопро .пан 1 -3-она (1 г) в тетрагидроФуране(,25 мл)и изопропаноле (3 мл)добавляют порциями боргидрид натрия(0,9 г) с охлаждением до -50:, Затем реакционную смесь перемешиваютпри комнатной температуре в течение30 мин, после чего разбавляют водойсо льдом, которую нейтрализуют водным раствором хлорида аммония. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой исушат, Остаток, полученный послеудаления растворителя, хроматограФи"руют на силикагеле, элюируя хлористым метилом. Продукт дистиллируютпри пониженном давлении с получением 5- (1-оксиэтил) спиро бензо (Ь) фуран(ЗН),1 -циклопропан 1 -3-она ввиде бесцветного масла с т.кид. при0,05 мл рт. ст. 110 ОС ( температурабани),Рассчитано,Ъ: С 70,57 Н 5,92.сгн,г ОЗНайдено, Ъ: . С 70,47; Н 6,05П р и м е р 50. Смесь я. -(4-ацетил-метоксикарбонилФенил)-окси 1 бутиролактона (2,8 г),1,8-диазобицикло(5,4,0) -7-ундецена(0,056 г), хлористого натрия (0,6 г)и И,Б-диметилФормамида ( 28 мл) нагревают при 150-155 ОС в течение 4 ч.Растворитель удаляют в вакууме,и полученныйостаток растворяют вэтилацетате. Этилацетатный растворпромывают водой и сушат, Остаток,полученный после удаления растворителя в вакууме, хроматограФируютна силикагеле. Фракцию, элюироваинуюдихлорметаном, кристаллизуют изэтанола с получением 5-ацетилспиро-(бензо(Ь) Фуран(ЗН),1 -циклопро"пан 1-3-она (1,15 .г) в виде бесцветных кристаллов.Этот продукт идентичен продукту,полученному согласно примеру 31, поспектральным данным и температуреплавления. П р и м е р 51. По способу,: описанному. в примере 50, осушествля" ют реакцию с использованиемЫ -(;(6-, -ацетил-метоксикарбонилФенил) -окси)-бутиролактона (3,5 г), 1,8- -диазобицикло(5,4,0)-7-ундецена (0,14 г), хлорида натрия.(1,1 г) и ХН-диметилФормамида (бб,5 мл). Продукт перекристаллизовывают из смеси гексан - хлористый метил с получением 7-ацетилспиро-)бензо(Ь) Фуран- -2 (ЗН),1 ф-циклопропан)-Э-она ( 0,22 г)35 65 в виде бесцветных игл с т. пл. 114.115 фс.Рассчитано, ; С 71,28; Н 4,99с н,донайдено Ъ: С 71.39 н 4 96 5П р н м е р 51, В герметичнойампуле проводят реакции 5-аминоспиро- бензо (Ь) фуран(ЗН),1 -циклопропан-она (10 г), этиленоксида(5 г) и метанола (150 мл. при 70 фсв течение 16 ч, и после охлаждениярастворитель выпаривают при пониженном давлении. йстаток перекристаллизовывают иэ смеси этилацетат "гексан с получением 5-ОС ф-оксиэтил)-аминоспнро-)бензо(Ь) Фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан 1 -У-она (12,9 г)в виде желтых игл с т,пл. 96"97 С.4Рассчитано,%: С 63,86; Н 6,51;И 5,3220Найдено, Ъ: С 63,75; Н 6,54;И 5,23Кристаллы, полученные указаннойперекрнсталлизацией из маточнойжидкости, хроматографируют на колонке с силнкагелем, и фракцию, элиированную 2-ным этанолом в метиленхлориде, перекристаллизовывают из смесиэтилацетат " гексан с получением5-ф -оксиэтил) -аминоспиро-бензо(Ь)фуран(ЗН),1 -циклопропан -3-она3(1,6 г) в виде желтых игл с т. пл.74-75 С.Рассчитано, Ъ: С 65,74; Н 5,98;Маб 39с 11 нцомНайдено, %: С 65,71; Н 6,02;Н 6,23П р и м е р 52. Проводят реакцию7-аминоспиро- (бензо Ь) фуран(ЗН),1-циклопропан-она (350 мг) таким 40же способом, как в примере 51, ипродукт подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем. Первую фракцию, элюированную хлороформом, перекристаллизовывают из смеси 45этилацетат - гексан с получением7-( -оксиэтил)-аминоспиро-бензо (Ь ) фуран(ЗН),1-циклопропан 1 -3-она в виде желтых игл с т. пл. 7477 фС.50Рассчитано,%: С 65,74 Н 5,98;Б 6,39с и Й о 1 яНайдено, Ъ: С 65,96 Н 5,98;И 6,19Вторую .Фракцию, элиированную2-ным этанолом в хлороформе, перекристаллиэовывают из смеси .этилацетат - гексан с получением7- биС-оксиэтил) -аминоспиро-бензо Ь) фуран(ЗН), 1 -циклопропан 1 - 60-З-она, у виде желтыхигл с т. пл.74 - 76 С.РаСсчитано, Ъ С 63,86; Н 6,51;И 5,32С Н 17 О 4 И,Найдено, %: С 63,67; Н 6,51;Я 5,35П р и м е р 53. К раствору 5-аминоспиро бензо(Ь) фуран(ЗН),1-циклопропан 2-3-она (1,751 г в метаноле (10 мл) и уксусной кислоты5 мл) добавляют по каплям 2 млводного раствора и цианата натрия.(130 мг), и смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение2 ч. К реакционной смеси добавляютводы со льдом, и осажденные кристаллы осаждают Фильтрованием и перекристаллизовывают иэ этанола с получением бесцветных игл 5-уреидоспиро-)бензо(Ь) ФуранЗН),1 -циклопропан-она (0,74 г) с т. пл.250252 ОС.Рассчитано,%: С 60,54; Н 4,62;Б 12,84С Н 10 ОННайдено,Ъ: С 60,42; Н 4,42;Б 12,94П р и м е р 54. 5-аминоспиро-(бензо(Ь) Фуран(ЗН),1 -циклопропан )-3-он (1,75 г) и метилиэоцианат(1 мл) перемешивают в тетрагидрофуране в течение 2 ч при комнатнойтемпературе. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток перекристаллиэовывают из этанола с получением желтых призм 5-метилуреидоспиро-(бензо(Ь) фуран(Зн),1-циклопропан)-3-она (1,06 г) ст. пл. 196"204 фс.Рассчитано, В: С 62,06; Н, 5,21;Б 12,06с нц ои,Найдено, %: С 61,87; Н 5,11;И 11,67 .П р и м е р 55. 5-Аминоспиро- )бензо(Ь) фуран(ЗН),1 -циклопропан 1 -3-он (1,75 г) и метилиэоцианат(60 мл) при комнатной температурев течение 15 ч, и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпариваютпри пониженном давлении, и остатокперекристаллиэовывают из метанолас получением желтых призм 5.-метилтиоуреидоспиробенэо (Ь) фуран(ЗН),1 -циклопропан -3-она (1, 62 г) ст. пл, 191-194 ОС.Рассчитано, %: С 58,04; Н 4,87;Я 11,28Найдено, %: С Ъ 8,07; Н 4,87;Б 11,00П р и м е р 56. 5-Аминоспиро-бенэо(Ь) фуран(ЗН),1 -циклопропа н ) - 3-он (1, 75 г) растворяют вконцентрированной соляной кислоте(2,5 мл)и ледяной воде (20 мл), ик раствору по каплям добавляют водный раствор нитрита натрия (2 мл,0,7 г) при охлаждении льдом. Послеперемешивания в течение 1 ч, иНайдено, %: добавления толуола (5 мл) раствор нейтрализуют бикарбонатом натрия при -20 ОС. К 18 мл другого водного раствора цианида меди, полученного из хлорида меди (2,4 г) и цианида -калия 14,4 г), добавлявт этилацетат (20 мл 1, и к смеси добавляют при охлаждении льдом и перемешивании указанный нейтрализованный раствор диазониевой соли. Смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре и далее перемешивают в течение получаса лри температуре 70 СНерастворимую часть удаляютОфильтрованием, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Экстракт промы вают водным раствором карбоната натрия, разбавленной соляной кислотой и водой в указанном порядке и сушат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный 20 остаток перекристаллизовывают из метанола с получением бесцветных игл 5-циеноспиро- бензо(Ь)фуран- -2 (ЗН),1-цианопоопан 1-3-она (1,4 г)с т.пл. 148-149 С 25Рассчитано,%: С 71, 35; Н 3,81;И 7,56СП КОИС 71 13; Н 3 70;И 7,39П р и м -е р 57. 5-Ацетилспиро- беиз о (Ь) Фура н(ЗН), 1 -ци клопропан 1-3-он (13,5 г ) добавляют к 300 мл водного раствора гипохлорита натрия. К смеси добавляют небольшое количество поверхностно-активного агента (полиоксиэтиленоктилфениловый простой эФир) и перемешивают при 60 ОС в течение 3 ч. После охлажде-ния реакционнув смесь разбавляют водой и добавляют 40-ный водный . 40 раствор. бисульфита натрия. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой, и полученные кристаллы отбирают Фильтрацией. После прожвания водой и сушки кристаллы перекристал лизовывают из этанола с получением бесцветных игл 5-карбоксиспиро-(бензо(Ь)фуранЗН),1 -циклопропан)-3- -она (12,68)г с т.пл. 215-228 С.Рассчитано,%: С 64,70; Н 3,95СЦ Н 804Найдено,В, С 64,75; Н 3,84П р и м е р 53, 5-Карбоксиспиробенэо (Ь) буран(ЗН),1 -циклопропан 1-3-он (2 г) и бикарбонат натрия 1,25)г суспендируют в ацетоне55 (50 мл) и И,И-диметилформамиде 5 мл), и лри перемешивании к смеси по каплям добавляют 2 мп диметидсульфата. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, и пос ле охлаждения растворитель выпаривают при пониженном давлении. Оста 1 ток разбавляют водой, и раствор Экстрагирувт этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия и сушат. После удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении остаток перекристаллизовывают из метанола с получением бесцветных игл 5-метоксикарбонилспиро- бензо(Ь) фуран(ЗН),1-циклопропан 1-3-она (1,25 г) с т,пл. 89-91 ОС,Рассчитано,Ъ: С 66,05 Н 4,62С 1 Н 1 ОО 4Найдено, Ъ: С 66,19; Н 4,62П р и м е р 59. К раствору 5-карбоксиспиро-бензо(Ь) Фуран- -2 (ЗН), 1 - ци клопропан ) - 3-она (1,02 г) в, 30 мл тетрагидрофурана добавляют триэтиламин (0,5 г) и при перемешивании при -18 С по каплям добавляют иэобутилкарбонат (0,75 г), После перемешивания в течение 30 мин добавляют 2-(диэтиламино) - -этиламин (0,58 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель отгоня= ют при пониженном давлении, и остаток растворяют в этаноле. К раствору добавляют щавелевой кислоты для образования оксалата, и после охлаждения полученные. кристаллы отбирают фильтрованием с получением бесцветных игл 5- (2-диэтиламиноэтил)скарба моилспиро- бензо(Ь)4 уран(ЗН),1- -циклопропан - 3-она (1,08 г) с т,пл.174 179 СРассчитано,Ъ: С 58,15; Н 6,17;И 7,14СЦ Н УОЛЛИ фСНО 4Найдено, Ъ: С 57,92; Н 6,27 гИ 7,15 П р и м е р 60. 5-Карбоксиспиро-( бензо(Ь) фуран(ЗН),1 -циклопро-. пан 1-3-он (2,04 г), триэтиламин 1,4 мп), изобутилхлоркарбонат (1,5 г)и И-этил-аминометилпирролидин (1,4 г) в смеси реагируют по способу, описанному в примере 9. Продукт превращают в оксалат и перекристаллизовывают иэ этанола с получением бесцветных призм 5"(1- -этил-пирролидинил).-метилкарбамоилспиро-бензо(Ь) Фуран(ЗН 1,1 - -циклопропан)-3-она (1,567 г с т. пл. 161-166 С.Рассчитано, В: С 59,40 р Н 5,98 уИ 6,93С Щ НД ОИ 1"СУНУ 04Найдено,Ъ С 59,12; И 6,02И:6,75П р и м е р ы 61-63 Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 27.Результаты испытания приведены в табл. 5.25 10 гг 658 Таблица 5 0 11 Элементный анализ При Температур плавления,ОС Моле рнаяа 1 5-Р м81 34 5 12 5,00 С 6 Н О 81,65 С Нц О 28 64 5-.ЯС 64 0 63,7 4 89 4,76 5-БОСН 57-159 55 4 55,3 4 И П р и м е р 64, К раствору 5- -метилтиоспиро- бен з о Ь) Фураи(ЗН), 1-циклопропан 1 -3-она 103,1 мг) в дихлорметане 2,1 мл) добавляют маленькими порциями М -хлорпербензойную кислоту 215,7 мг) при перемешивании, Поспе перемемивания в течение часа реакционную смесь раз, звляют водой и эксърагируют хлороФормом. Экстракт промывают водным З 5 раствором бикарбоната. натрия, водным раствором гидросульФита натрия и,водой в указанном порядке, и после сушки растворитель отгоняют при пони-. женном давлении, Остаток перекристаллизовывают из смеси этаиол - вода с получением бесцветных игл 5-метилсульФонилапиро- бензо Ь 1 фуран(ЗН)", 1 -циклопропан)-3-она 85 мг), Этот продукт идентичен соединению, полу ченному согласно примеру 63 по спектральным данным и температуре плавления.П р и м е р 65. 5-Метилтиоспиро - бензо Ь) ФуранЗН),1 -циклопропан 1 -3-он 600 мг) и М-хлорбензойная кислота 627 мг) реагируют по способу описанному. в примере 64. Продукт перекристаллизовывают из смеси этил- ацетат - гексан с получением бесцветных призм 5-метилсульФинидспиро- бензо Ъ) ФуранЗН), 1 -циклопропан 1-3-она (493 мг) с т.пл.87-90 фС,Рассчитано,Ъ: С 59,44; Н 4,54С Н,4 озНайдено%: С 59,31 Н .4,57 . 60П р им е р 66. Раствор 5-цианоспиро- бензо Ь) ФуранЗН),1-циклопропан 1-3-она 0,62 г) в 10 мл этаиола и 10 мп двунормального водного раствора гидроокиси натрия подвер гают каталитическому восстановлению в присутствии никеля Ренея в потоке водорода и при комнатной температуре и давлении. После окончания абсорбции водорода катализатор удаляют Фильтрованием и Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют хлороФормом. Экстракт промывают водой, и после сумки растворитель отгоняют выпариванием.при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле, и к раствору добавляют щавелевую кислоту для образования оксалата. Перекристаллизацию из смеси этилацетат - метанол приводит к получению бледно-коричневых игл 5-амино" метилспиро- кензо Ь) фуранЗН), 1 "циклопропан)-3-он оксалата с т. пл. 192-195 ОС.Рассчитано, Ъ: С 55,91; Н 4,69 Н 5,02С НОИ,СН,О 4Найдено, В: С 55,74; Н 4,60;К 4,93При мер 67; Краствору 5- цианоспиро-бензоЬ) ФуранЗН),1 - -циклопропан) -3-она 185 мг в этаноле 10 мп) по каплям добавляют 5,5 мп 7-ного водного раствора перекиси водорода и 3,7 мп этанола, затем к смеси добавляют двунормальный водный раствор гидроокиси натрия до рН 10 и рствор перемешивают при 60 фС в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтра.лизуют разбавленной соляной. кислотой и разбавляют ледяной водой. Осажденные кристаллы отбирают Фильтрацией,промывают водой и перекристаллиэовывают из этанола с получением бесцветных игл 5-карбамоилспиро28 1022658 27- бензо Ь) Фуран(ЗН),1 -циклопропан 3-3-она106 мг) с т. пл, 243-2 44 С.Рассчитано, Ъ: С 65,02; Н 4,46;м б,89С 1 НОИНайдено, В: С 65,19; Н 4,39;Н 6,78П р и м е р 68. Проводят реакцию 7-ацетнлспиро- бензо(Ь) Фуран(ЗН),1- -циклопропан 1-3-она 86 мг) таким же способом, как. в примере 7, Продукт перекристаллизовывают из этанола с получением бесцветных игл 7-карбоксиспиро- )бензоЬ) фуран- -2 (ЗН),1 -циклопропан 1 -3-она с т.пл. 259-262 С разложение). Субли мация при 183 фС.Рассчитано, Ъ: С 64,70; Н 3,95СН Н 804Найдено,Ъ: С 64,53; Н 4,00П р и м е р 69.К перемешиваемой 20 смеси 5-карбоксиспиро- бензо Ь) фуранЗН),1 -циклопропан 1 - 3-она (5,1 г) и карбоната калия 4.,32 г) в И,М.-диметилформамиде (25 мл) по каплям добавляют диэтилсульфат 5 мл) 25 Реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 0,.5 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток вливают в воду со льдом. Выделяеже кристаллы отбирают Фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают иэ этанола с получением 5-этокДоза, мг/кг Ингибирование секреции,%-бензоЬ фуран(ЗН),1 -циклопропан - 3-он Лак тоз аПшеничныйкрахмалСтеарат магния 50 (1) 50 2) 50 (3 1 4) 60 1000 таблеток 130 г1), (2) и 17 г пшеничного крахмала гранулируют вместе с пастой,приготовленной иэ пшеничного крах мала. К этой грануле добавляют 5 г Мышам типа ЮСВ в группах по пять животныхэти соединения были .введены орально при дозах 500 мг/кг, чтобы оценить токсичность. Ни.в одной группе в течение 7 дней не было обнаружено смертельного исхода,Соединения формулы 1) в готовом виде могут быть использованы в качестве антияэвенного агента.Препарат готовят следующим образом.Таблетка содержит, г:5-Карбоксиспиросикарбонилспиро- бенэо (Ь 1 фуран(ЗН),1 -циклопропан-она 5,3 г)в виде бесцветных игл с т.пл.97-98 фС. Рассчитано,Ъ: С 67,23; Н 5,21С, Н,О 4 Найдено, Ъ: С 67,40 В 5,24 Фармакологическая активность формулы (1) испытана и ингибирование гастритной секреции на крысах. Ингибирование гастритной секреции оценивали с помощью пилорусной перевязки крысПять самцов крысы Яргацце"ОаюТеу (весом 100-130 г). были использованы . для контроля иять составили испытуемую группу. Каждому животному не давали пищи в течение 18 ч перед испытанием за исключением питьевой воды. Пилорус каждого животного был перевязан при .анестезии эфиром, и затем животным испытуемой группы было введено соединение при дозе 50 мг/кг интрадуоденально. Через 3 ч после перевязки животные были умерщвлены. Гастритные секреции ис- пытуемых животных были собраны и подвергнуты центрифугированию в течение 10 мин 3500 об/мин), был измерен объем гастритной основы,Результаты ингибирования гастритной секреции в, крысах представлены в табл. б.0 Т аблица. б30 1022658 ЛактозаТонкий порошокцеллюлозыСтеарат магния 100 (2) 45 (3) 5 (4) Составитель И. Дьяченко Редактор А. Огар Техред С,Мигунова Корректор Г. РешетникЗаказ 4081/51 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 пшеничного крахмала и (4), и смесь таблетируют на специальной машине с получением 1000 таблеток диаметром 7 мм каждая иэ которых содержит 50 мг (1.Капсула содержит, г:5-Ьс(Р-оксиэтил)- -аминоспиро-(бенэо(Ь Фуран(ЗН),1-циклопропан -3-он 50 (1) 1000 капсул 200 гВсе компоненты смешивают и наполняют в 1000 капсул (желатиновые капсулы М 3), каждая из которых содержала 50 мг (1).(1) 5 де кол 10 5 Эти соед5 иологическИзвестныции декарбоили Ж,-неп е кольцо А - бензольное кольцо,замешенное аминогруппой, превращают в егодиазониевую соль и подвергают еевзаимодействию с цианидом металла ивыделяют соединение формулы (1),гдекольцо А -. бенэольное кольцо, эамещенное цианогруппой, и/или соединение формулы (1),где кольцо А -бенэольное кольцо,замещенное ацетилом,подвергают галоформ-реакции с гипогалогенидом или превращают действиемгалогена и пиридина в его соль пиридиния с последующим ее гидролиэом ивыделением соединения Формулы (1),гдекольцо А - бензольное кольцо, замещенное карбоксилом, и/или соединениеформулы (1),где кольцо А - бензольноекольцо, замещенное карбоксилом,переводят в сложный эфир действием алкилгалогенида или диалкилсерной кислотыв присутствии кислой углекислой солищелОчного металла или углекислой соли щелочного металла и выделяют соединения Формулы (1),где кольцо А -бензольное кольцо, замешенное низшималкоксикарбонилом, и/или соединениеФормулы (1),где кольцо А -" бензольное кольцо, замещенное карбоксиломили низшим алкоксикарбонилом, подвергают конденсации с амином и выделяют соединение формулы (1),где кольцоА - бензольное кольцо, замещенноекарбамоилом или С-С 4-алкилкарбамоилом, который в свою очередь можетбыть замешен ди-С-С 4-алкиламиногруппой или И-С-С 4,-алкилпиролидин-илом, и/или соединение Формулы (1),где кольцо А-бензольное кольцо,эамещенное цианогруппой,подвергают основному гидполизу, в присутствии диметилИзобретение относится к способу получения новых соединений - спиробенэофуранонов общей Формулы бензольное кольцо, по меньшей мере однкратно замещенноекарбоксилом;. низшималкоксикарбонилом; карбамоилом С 4-С- -алкилкарбамоилом,который в свою очередь может быть замщен ди-С-С 4-алкиламиногруппой или М-С-С 4-алкилпнрроли сульфоксида чли подвергают взаимодействию с перекисью водорода в щелочнойсреде и выделяют соединение формулы(1), где кольцо А - бензольное коль-цо, эамещенное карбамоилом, и/илисоединение формулы (1), где кольцоА - бензольное кольцо, замещенноенизшей алкилтиогруппой, подвергаютокислению перекисью органическойкислоты и выделяют соединение ФормУлы (1), где кольцо А - бензольноекольцо, замещенное низшим алкилсуль 4 инилом или низшим алкилсульфонилом,и/или соединение Формулы (Ц, гдекольцо А - бензольное кольцо,замешенное цианогруппой,подвергают каталитичеекому восстановлению и выделяютсоединения Формулы (1, где кольцоА - бензольное кольцо, замещенноеаминометилом,Приори тет по при знак ам04. 05. 79 - кольцо А - бен зольное кольцо, замещенное аминометилом.25.06.79 - кольцо А - бензольное кольцо, незамещенное или замешенное по меньшей мере однократно карбамоилом; моно" или бис-(3-оксиэтил) - -аминогруппой; карбок."илом; низшим алкоксикарбонилом; С -С 4-алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замещен,пи- С 4-С-алкиламиногруппой или И-С-С -алкилпирролидин- -илом; уреидогруппой, которая может быть замещена С-С 4-алкилом; тиоуреидогруппой, которая может быть замещена на С 4-С 4-алкилом; низшей алкилтиогруппой; низшим алкилсульфинилом; цианогруппой или Фенилом. дин-илом; уреидогруппой, которая может. быть замещена С-С 4-алкилом; тиоурейдогруппой, котораяможет быть замещенаС -С 4-алкилом; низшейалкилтиогруппой, низшим алкилсульфинилом;низшим алкилсульфонилом; моно- или бис- (-оксиэтил) -аминогруппой; аминометилом;цианогруппой или Фенилом,нения обладают ценными активными свойствами . способ основан на реаксилированиялактонов едельных кислот пригде кольцо А - бенэольное кольцо,замещенное по меньшей мере одной нитрфгруппой, ацетилом,низшей алкилтиогруп.пой, карбамоиломили низшим алкилсульФонилом,подвергают декарбоксилированию вприсутствии катализатора декарбоксилирования прй 100-200 фС в средеинертного растворителя с температурой кипения выше. температуры реакциис последующим выделением целевогопродукта, и/или соединение формулы1), где кольцо А.-. бенэольное кольцо, замещенное нитрогруппой, под-,. вергают каталитическому восстановлению и получейное соединение Формулыф , где кольцо А - бензольное кольцо, замешенное аминогруппой, подвергают алкилированию этиленхлоргидрином и/или окисью этилена и выделяют соединение формулй .(1), гдето,кольцо А - бенэольное кольцо, эамещенное мона- или бис-. (-оксиэтил)- "аминогруппой; и/иди .соединение Формулы 1), где кольцо А - бензольное 4кольцо, эамещенное аминогруппой,подвергают взаимодействию с циановой кислотой , или сложным эФиромиэоциановой кислоты, или тиоциановойкислотой, или сложным эфиром тиоциановой кислоты и выделяют соединениеФормулы Щ , где кольцо А - бензольное кольцо, замещенное уреидогруппой,С-С 4-алкилуреидогруппой, тиоуреидогРуппой,. или С-.С 4-алкилтиоуреидогруппой, и/или соединение Формулы1), где кольцо А - бенэольное коль-,цо, замешенное амииогруппой, превращают в его диаэониевую соль и подвергают ее взаимодействию с цианидомметалла и выделяют соединение формулы (1), где кольцо А - бензольноекольцо, эамещенное цианогруппой,и/или соединение формулы(1), гдекольцо А - бензольное кольцо, замещенное ацетилом, подвергают галоформреакции о .гипогалогеиидом или превращают действием галогена и пиридинав его .соль пиридиния с последующимее гидролиэом и выделением соединения формулы 11), где кольцо А - бен 5 цесса в токе инертя эффективным,обочных реакций илевого продуктаого растворителярастворитель, котокции и имеет темпелее высокую, чемии, предпочтительсид Брй диметилсаметилфосфорамид. Проведение прнрго газа являетпредохраняет отулучшает выход цВ качестве инертиспользуют любойрый не мешает рературу кипения бтемпература реакно диметилсульфоформамид или гек 60 повйшенной температуре в присутствии катализатора декарбоксилирования 1 .Цель изобретения - получение новых производных спиробензофуранонов фоРмулы 1), обладающих Фармакологической активностью.Поставленная цель достигается тем, что соединение Формулы зольное кольцо, замешенное карбоксилом, и/или соединение формулы (1),где кольцо А - бензольное кольцо,замещенное карбоксилом, нереводят всложный эфир действием алкилгалаге нида или диалкилсерной кислоты вприсутствии кислой углекислой солищелочного металла или углекислойсоли щелочного металла и Выделяютсоединения Формулы (1), где кольцоА - бензольное кольцо, эамещенновнизшим алкоксикарбонилом, и/или сое"динение Формулы 1), где кольцо А" бензольное кольцо, замещенное карбоксилом или низшим алкоксикарбоиилом,подвергают конденсации с амином ивыделяют соединение Формулы (1)сгде кольцо А в .бензольное кольцо,замешенное каобамоилом или С-С 4- -алкилкарбамоилом, который в свою.очередь эамещен ди-С-С-алкиламиногруппой или М-С -С 4-алкилпирролидин-илом, и/или соединение Формулы 1), где кольцо А - бенэольноекольцо, замещенное цианогруппой, подвергают основному гидролизу в присутствии диметилсульфоксида или подвергают взаимодействию с перекисьюводорода в щелочной среде и выде;ря-.ют соединение формулы 1), где кольцо А - бензольное кольцо, замещенноекарбамоилом, и/или соединение .Формулы 1), где кольцо А - бенэольное. кольцо, замещенное низшей алкилтиогруппой, подвергают окислению перекисью органической кислоты и выделяют соединения Формулы 1), гдекольцо А - бенэольное кольцо, эамещенное низшим алкилсуфинилом илинизшим алкилсульфонилом,и/или соединение Формулы (1), где кольцо А бенэольное кольцо, замешенное цианогруппой, подвергают каталитическомувосстановлению и выделяют соединениеФормулы 1), где кольцо А - бенэольное кольцо, замещенное аминометилом.5 В качестве катализатора декарбоксилирования предпочтительно испольэовать галоиды металла, напримерхлористый натрий, бромистый натрий,конистый натрий, бромиотый калий, 50 хлористый калийу иодистый калийр ичетвертичные аммониевые соли, напрймер бромид тетраметнламмония. Температура реакции 100-200 ОС, предпочтительно 140-160 С.Пример 1. Ксмеси 152 гметилсалицилата, 12 г гидроокисинатрия и 150 мл М,й-диметилформамидадобавляют по каплям 25 г бромбутиролактона при охлаждении льдом.Смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 28 ч. Реакционную смесь подкисляют добавлением;разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстрактпромывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении.Остаток растворяют в 30 мл метанола,затем по каплям добавляют 150 мл20-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при550 С в течение 30 мин. Реакционнуюсмесь подкисляют 60 мл концентрированной соляной кислоты, полученыйосадок (салициловая кислота) отфильтровывают, и фильтрат экстрагируютэхилацетатом. Экстракт промываютводой, сушат и концентрируют приповышенном давлении,Остаток сушат в вакууме над пятиокисью фосфора в течение 24 ч, после чего его перекристаллизовываютиз смеси этилацетат - Н -гексан(2:11, По указанной методике получают 8,0 г К - (2-карбоксифенил) --окиси бутиролактона в виде бесцветных нгл с т.пл, 113"1150 С (определена методом горячей пластинки;такой же метод применяют для определения температуры плавления во всехпоследующим примерах).СН, ОРассчитано,: С 59,46;Н 4,54Сн Н 0 05Найдено, : С 59,21;Н 4,51П р и м е р 2. Используя 18,7 гметил-хлорсалицилата повторяютметодику примера 1 для получения9,3 г К -(2-карбокси-хлорфенилокси) -окси бутиролактона в видебесцветных игл с т.пл. 159-160,5 С.Рассчитано,: С 51,48; Н 3,53С 1 13,82С Ц Н 9 С 1 ОНайдено,: С 51,22; Н 8,50;С 1 13,70П р и м е р 3 . К раствору 22 гметил,5-дихлорсалицилата в 200 млдиметилформамида и 100 мл толуоладобавляют 5,8 г гидрида натрия(50 суспензии в ВауоТ 85) . Затемпри охлаждении льдом по каплям добавляют раствор 25 г К -бромбутиролактона в 80 мл толуола, Смесь перемешивают при комнатной температурев течение 36 ч, после чего ее разбавляют небольшим количеством водыи дистиллируют при пониженном давлении до удаления растворителя,К остатку добавляют 60 мл 20-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при 5060 С в течение 1 ч. Реакционнуюсмесь подкисляют 40 мл концентрированной соляной кислоты, Водный раствор экстрагируют этилацетатом, про мывают водой, сушат и дистиллируютпри пониженном давлении до удалениярастворителя. Остаток сушат надпятиокисью фосфора при 50 С в течение 12 ч, после чего его перекристаллизовывают из этилацетата. По указан 1 О-ной методике получают 14 г а. - (2 -карбокси,6-дихлорфенил)-окси- бутиролактона в виде бесцветныхкристаллов с т.пл. 117-120 сС.15 Рассчитано,: С 45,38; Н 2,77С Ц Н 8 С 10Найдено, : С 45,43; Н 2,66Пример 4. К смеси 34 гметил-ацетилсалицилата, 29 г безводного карбоната калия и 350 млацетона добавляют 43 г 0-бромбутиролактона при охлаждении льдоми затем смесь кипятят с обратнымхолодильником в течение 15 ч. После охлаждения ацетон отгоняют и костатку для гидролиза добавляют10-ный метанолъный раствор гидроокиси натрия. Реакционную смесьподкисляют соляной кислотой и экстра=гируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводнымсульфатом натрия и дистиллируют до, удаления растворителя. Остаток растворяют в диоксане (300 мл) - бензоле200 мл),.и раствор кипятят с обрат ным холодильником в присутствииП-толуолсульфоксилоты (30 г), причем образующуюся воду непрерывноотгоняют. Растворитель отгоняют, иостаток разбавляют водой и экстраги руют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируютдо удаления растворителя, Остатокперекристаллизовывают из этилацета-,та. По указанной методике получают 45 17 г й, - Г(2-карбокси-ацетилфенил) --окси 1 бутиролактона в виде бесцветных игл с т.пл, 155-158 С.Рассчитано, : С 59,09; Н 4,58,Ср Нц О 6Найдено, : С 58,98; Н 4,48П р и м е р 5 . 51 г метил-ацетиламино-хлор-оксибензоатаи 36,8 г безводного карбОната калиясуспендируют в 350 мл М,Б-диметилформамида. К суспензии добавляют55 г Ф -бромбутиролактона, исмесь перемешивают при 60 С в течение 12 ч. Растворитель выпариваютпри пониженном давлении. Остатокразбавляют водой и экстрагируют этил ацетатом. Экстракт промывают водой,сушат и концентрируют до удалениярастворителя. Остаток растворяютв хлороформе и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле сиспользованием хлороформа в качест1022658 гТаблица 1 При Температура плавления, С ементный анализ Молекулярная формула55 36 55,49 2, 5-1 9 С Ц Н 1 С 104 48 3 57 С ( ( Н 6 С 12 04 7-С 63 41 63,57 НОО 5-сосн ве элюента. Продукт перекристаллизовывают из метанола. По указаннойметодике получают 32 г К - (5-ацетиламино-хлор-метоксикарбонилфенил)-окси 1 бутиролактонав виде свет-,ло-оранжевых призм с т.пл. 118119 фс.Рассчитано, Ф: С 51,31; Н 4,31;С 1 4,27С 14 Н 1406 С 1Найдено,Ъ: С 51,24; Н 4;26; 10С 1 4,16П р и м е р 6 . 63 г метил-ацетиламино-оксибенэола вводятв реакцию таким же способом, какв примере 5. Продукт подвергают15колоночной хроматографии на силикагеле и разделяют на две фракции.Кристаллы, полученные из первойфракции, перекрнсталлизовывают изметанола с получением 6-ацетиламино, 5 -дигидроспиробенэо (Ъ) фуран(ЗН), 3 2 Н) -фуран 1-2,3-диона в виде бесцветных пластинок ст,пл. 220-2340 С. Выход 1,4 г.Рассчитано,В: С 59,77; Н 4,24;0 5,36С 1 Й 4, ОНайдено,Ф: С 59;71; Н 4,211О 5,28Из второй Фракции получаютК-(5-ацетиламнно-метоксикарбонилфенил)-оксибутиролактон ввиде светло-оранжевого масла. Вы- фход 35 г. Этот маслообразный продукт может быть использован в последующей реакционной стадии беэ З 5дальнейшей очистки,аЯМР СС 1)2.10 13 Н Я,НСОСНЗ) у2,65 1,2 Н РМСН 2) к3, 83 3 Н), 8 СОССН ) ф4, 45 2 Н Р ОСН 2) ю 4 О4 981,1 н, 1, Оснсо),7,09 (1 Н, Й,Н ароматического кольца),7,66 1 Н, В, Н ароматического кольйа), 7,73 (1 Н,.д, Н ароматического кольца) .П р и м е р 7., Проводят реакцию 3,04 г метил салицилата оса-бром- бутиролактона таким же способом. как в соответствующей стадии в примере 4. Продукт перекристаллиэовывают :из метанола с получением 3,3 г Ф "2-метоксикарбонилФенил) -окся 1- бутиролактона в виде бесцветных игл с т,пл. 62-87 вс.Рассчитано, %1 С 61,011 Н 5,12с, нц оНайдено, Ъ: С 60,98 Н 4,99.Р р и и е р 8.Смесь 1,3 гФ -(2-карбоксибенил) -окси) бутиролактОна, 15 мл уксусного ангидрида и 3 млтриэтиламина перемешивают в атмосферепотокаазота при 140 ОС в течение 3,5 ч,и после этого растворитель дистиллируют при пониженном давлении.Остаток подвергают колоночнойхроматографии с использованием32,5 г силикагеля и смеси четыреххлористый углерод - ацетон 10:1) .Соответствующую фракцию перекрисъаллизовывают иэ смеси И -гексан-этилацетат(3:1) при пониженном давлении,По указанной методике получают633 мг 4,5 -дигидроспиробензоЬ)фуран(ЗЙ), 3 (2 Н) -.Фуран, 3-диона в виде бесцветных игл ст,пл. 111-111 5 С,Рассчитано, %; С 64,701 Е 3,95си н 8 О 4Найдено, Ъ: С 64,74 Н 3,70П р и м е р ы 9-11. Следующиесоединения получают по методике,описанной в примере 8;Результаты испытаний приведеныв табл, 1.10 1022658 Таблиц а 2 Пример Элементный анализ температураплавления,С Иолекулярная Форму 112-1 С,8 Н 6 О 69 2269,41 162 П р и и е р 12. Смесь 23 г Ю-(5-ацетиламино-хлор-метоксикарбонилфенил)-окси) бутиролактона, 46 мл триэтиламина и 230 мл уксусного ангидрида нагревают при 120 С в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем остаток вливают в лецяную воду, Осажденные кристаллы отбирают Фильтрацией, промывают водой и сушат, после чего перекристаллиэовывают из этилацетата с получением 6-диацетиламино-хлор,5-дигидроспиро- бенэо(Ь) фуран(ЗН),3 (2 Н), 3(2 Н)-фуран) -2",3-диона с т,пл.181- 185 фС. Выход 6,8 г.Рассчитано, В; С 53,34 ф Н 3,58С 1 4,15СН 06 С 1Найдено, %: С 53,08; Н 3,49 уС 1 4,12П р и и е р 13. Проводят реакцию 39 г Ж - (5-ацетиламино-метоксикарбонилфенил -окси 1бутиролактона таким же способом, как в примерке 12, получают 1,8 г б-ацетиламино,5- -лигидроспиро- бензо (Ь) фуран(ЗН), 3(2 Н)-фуран 1-2,3-диона с температурой плавления 220-234 С и 2,7 г б-диацетиламино,5-дигидроспиро/- бензо(Ь) фуран(ЗН), 3 (2 Н) -фуран) -2,3-диона с т.пл, 178 оС.Рассчитано, %: С 59,40Н 4,32;О 4,62С 5 Н 1 ОбНайдено, Ф: С 59,47; Н 4,21;О 4,34П р и м е р 14. 1,1 г К -1(2-метоксикарбонилфенил) -окси)-)-бутиролактона обрабатывают как в примере 8,и продукт перекристаллизовывают изсмеси этилацетат - Н "гексан. По указанной методике получают 4,5-дигидроспиро- бенэо(Ь) фуран(ЗН),3 (2 Н) -фуран 1-2,3-дион в виде бесцветных игл с т.пл. 111-111,5 еС.Выход 330 мг,П р и м е р 15. К раствору 10 0,408 г 4.,5-дигидроспиро- бензоЬ)- Фуран(ЗН), 3 (2 Н) -Фуран 1-2,3"диона в 3 мп концентрированной серной кислоты добавляют смесь 0,35 млазотной кислоты (й = 1,42) и 0,36 мл 15 концентрированной серной кислотыпо каплям при охлаждении льдом, исмесь перемешивают в течение 2 ч.Реакционную смесь вливают в ледянуюводу, и осажденные кристаллы отбирают фильтрацией, промывают водой,сушат и перекристаллизовывают изэтилацетата. По указанной методикеполучают бесцветные кристаллы4 ,5 -дигидронитроспиро-(бензо(Ь)- Фуран(ЗН), 3 (2 Н) -фуран 3 -2,3-диона в виде игл с т.пл.199-200 С,Рассчитано, %: С 53,02 Н 2,83;О 5,62С Й 106С 52,89; Н 2,65 тО 5,55 П р и м е р ы 16-20. Следующиесоединения получают по способу, описанному для соответствующей стадии З 5 в примере 4.Результаты иСпытаний приведеныв табл. 2.12 1022658 ПРодолжение табл.2 Температураплавления,0 С Пример Элементный анализ Молекулярная формула. 60 СУ Н 14 ОУЯ . 55 д 3 55,05 07 .5, 02 Ра - Феофил Т а б л и ц а 3 Температураплавления,оС Пример ментный ана олекулярн Формула 4 д 32 72 85 5-Р 11 193-1 17 Н 1104 5-СОР 70 169,9 7-20 С 48 Н, О 2 5-СОС 1 6 3-16 1 Т 70-бутиролактон 1,128 г) растворяютв дихлорметане 24 мл), и к раство ру маленькйми порциями добавляют1,72 гэ-хлорпербензойной кислотыПосле перемешивания в течение1 ч смесь зкстрагируют хлороформом,Экстракт проьывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором гидросульАита натрия" и водойв указанном порядке и высушивают,: Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток лерекрис" 20 таллизовывают из смеси этилацетат.- гексан с получением к -( 2-метоксикарбонил-метилсульфонилфенил) -окси)бутиролактона (1,089 Г) в виде бесцветных игл с т.пл. 102-1050 С.25 Рассчитано, Ъ: С 49,6 У Н 4,49С НИ О 7Найдено, Ъ: С 49,67 У Н 4,42 П р и м е р ы 22-26. Следующиесоединения получают по методике, З 0 описанной в примере 8Результаты испытаний приведеныв табл. 3.1022658 П р и м е р 27. Смесь 1,75 г 4 , 5-дигидроспиро- ) бензо (Ь) фуран- -2 ЗН), 3 ( 2 ф Н).-фуранД,3-диона, 552 мг хлористого натрия н 9 мл диметилсульфоксида перемешивают в атмосфере азота при 155 С в течениеО2 ч. Реакционную смесь вливают в ледяную воду. 150 мя), и осадок извлекают фильтрацией, промывают водой и перекристаллиэовывают из смеси этанол - вода ,3:2) . По укаэанО ной методике получают 1,21 г спироТаблица 4 ементный анализ емпературалавления,С Молекулярная формула7-1 7128 4 99 77 2 4 58 77,30 4,33 72 21 5 59 7216 5,52 100-103 110 О 9 17 12 Э 89 3 5-7 ОС 1 Н 171-178 185-188 Но ОзС 1 ходом 5- анЗН) виде бе 07 1100 С итано,Ф: троспиро-)бен -циклопропан- ветных призм с сан с вы эо(Ъ) фур.3-она т, пл.Рассч 7,44 Найдено, Ф ллизогексан нзо(Ь)- 3-она .131 О Вторую фракциюе ыв ают и э смесис получением 7-ифуран(ЗН), 1 в виде бесцветных134 С П р и м е р 36. В 30 мл уксусного ангидрида растворяют 0,94 г спиро- бенэо Ь) фуранЗН), 1-циклопропан)-3-она и при 60-70 ОС добавляют нитрат меди 5,6 г) . Раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь вливают в ледяную воду и зкстрагируют этилацетатом.Экстракт промывают водой, высушивают и дистиллируют для удаления растворителя. Остаток фракционируют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле на две фракции.Первую Фракцию перекристаллизо-" вывают из смеси этилацетат" - Н -ген-)бензо(Ь)фуранЗН),1 -циклопропан)-3-она в виде бесцветных игл с тпл. 89-90,5 фСРассчитано,В: С 74,99 Н 5,03.СН 8 ОНайдено,Ф, С 74,71; Н 4,96 П р н м е р ы 28-35. Следующиесоединения получают с использованиемметодики, описанной в примере 27.Результаты испытаний приведеныв табл. 4. 5727 401 557 57,03 3,86 5,46 С 58,54 Н Н 6,83С 1, йРО 4С 58,85 Н И .6,68перекриста зтилацетатитроспиро-б циклопропанигл с тпл(7,0 г). добавляют маленькими порциями к дымящей азотной кислоте (70 мл),предварительно охлажденной до -50 бб С, После перемешивания в течеФние 26 мин реакционную смесь влива-:ют в ледяную воду и осажденные кристаллы отбирают Фильтрованием,промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. По указанной ме. тодике получают бесцветные призмы5-нйтдоспйрр- бензо (Ь) Фуран(ЗН),1-цйклопрапа-3-она с т.пл. 107110 С. Выход 7,3 г. Этот продуктсоответствует кристаллам, полученнымсогласно примеру 36.20Маточный раствор, остающийся.продан-.З-она (7,2 г). в этаноле перемешивают.в присутствии двуокисиплатины и в потоке водород. Послепрекращения абсорбции водорода катализатор отАильтровывают и добавляют 40небольшое;количество НС 0-диэтиловогоэФира, после чего. следует перекристаллиэация из этанола. По указаннойметодике .получают 5-аминоспиро-)бенэо(Ь) Фуран(3 Н),1 .-циклонропан) -3- 4. Найдено,Ъ: С 56,67; Н 4,83;И.6,67 П р и м е р 38. Раствор 5-нитроспиро-бенэо(Ь)фуран(ЗН), 1-циклопропан -3-она (7,2 г) в этанолеперемешивают в присутствии двуокиси .платины и в потоке водорода. После .прекращения абсорбции водорода катализатор отфильтравывают и добавляют небольшое количество НС 1-диэти лового эфира, после чего следует перекристаллизация из этанола. По укаэанной методике получают 5-,аминоспкро- )бензо(Ь) -Фуран(ЗН),1 -циклопропан-он гидрохлорид в ви 65 де светло-коричневых игл с т. пл,139-142 С.Рассчитано,%: С 56,75; Н 4,76И 6,62С 0 Н 19 О ИНС 1Найдено, Ъ: С 56,67; Н 4,83;И 6,67П р и м е р 39. Проводят реакцию7-нитроспиро-)бензо(Ь) фуран(ЗН),1-циклопропан 1-3-она таким же способом, как в примере 38, и продуктреакции перекристаллизовывают изэтанола. По укаэанной методике получают 7-аминоспиро- бензо(Ь) Фуран(ЗН),1 -циклопропан-он в видебледно-коричневых кристаллов ст.пл. 135,8 С.Рассчитано,Ъ: С 68,56; Н 5,18;8,00Су Й 190 ИНайдено, %: С 68,.42; Н 5,11;.И 7,74П р и м е р 40, 250 мг 5,7-динитроспиро- (бензо(Ь) буран(ЗН),1-циклопропан-З-она, 50 мг двуокисиплатины и 20 ил этанола перемешивают .в атмосфере потока водорода приатмосферном давлении в течение1,25 ч. К реакционной смеси добавляют щавелевую кислоту, и катализаторотделяют фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлениидо объема 3 мл. К концентрату добавляют простой эфир, и полученныйпорошок отбирают Фильтрацией. Порошок растворяют в атаноле. К этанольному раствору добавляют активированный уголь, после чего добавляютпростой эфир, Осажденный порошокотделяют фильтрацией с.получением5,7-диаминоспиро-(бензо(Ь) Фуран(ЗН),1 -циклопропан) в .3-он 1/2 моногидрат оксалата в виде желто-коричневого порошка.Рассчитано,Ъ; С 52,17; Н 5,17И 11,06С 4 ц Н 100 И 1/2 (СООН)НдОНайдено, Ъ: С 52 12 Н 4 рб 9И 10,87Использование соляной кислотывместо щавелевой в указанной методике приводит к получению 5,.7-диаминоспиро- бензо(Ь) Фуран(ЗН),1 -циклопропан-он моногидрата гидрохлорида с т,пл, ниже ЗОООС,Рассчитано,%: С 49,081 Н 5,35 ФИ 11, 45С,о Н;, ОИ. НС 1 НОНайдено, Ъ: С 48,80; Н 5,13И 11,6.4П р и м е р 41. К раствору,1,09 г б-ацетиламиноспиро-:)бен-.зо (Ь) ФуранЗН), 1 "циклопропан)--3-она в 50 мл метанола добавляют0,8 г гидроокиси калия, и смеськипятят с обратным холодильником втечение 0,5 ч. Растворитель Отгоняют при пониженном давлении, К ос