Способ получения 6-метил-3, 4-дигидро-1, 2, 3-оксатиазин-4-он 2, 2-диоксида или его калиевой соли и способ получения аммоний ацетоацетамид-n-сульфонатов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 13424 ПИСАНИ РЕТЕНИЯ Н пдтеН ацетоац формулы Н(Нг)г Н, - Н, алкил; Б бензил,ние выхо(ВЕ)88.8)аявкаопуб нкис Г У 2453063,к. 1976,и ( п СУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТИЛ,4-ДИГИДРО,2,3-0 КСАТИАЗИН-ОН,2-ДИОКСИДА ИЛИ ЕГО КАЛИЕВОЙ СОЛИ И СПОСОБПОЛУЧЕНИЯ АММОНИЙ АЦЕТОАЦЕТАМИДСУЛЬФОНАТОВ(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 6 метил,4-дигидро,2,3-оксатиазинон,2-диоксида и его калиевой соли(ОТА), которые как обладающие сладким вкусом находят применение в пищевой промышленности, также новыхпромежуточных продуктов - аммоний С 07 П 291/06, С 07 С 143/86////А 23 Ь 1/236 тамид-Ь-сульфонатов (ААС) СН,-С(о)-СН,-С(О)-НН-БО Н 11 где В -Бг - Н - Н или низший алкил; Н - низшийН, низший алкил, фенил, Упрощение процесса, повышеда ОТА достигается использованием других исходных промежуточныхпродуктов - ААС, и их циклиэацией вдругих условиях. Получение ОТА ведутз аммониевой соли амидосульфокислатыАСК) Формулы Н Ь-БО ,Н,(Н. ) Н,11и 4-30 мол.%-ного избытка декетенав среде растворителя (ледяная СН С 0011,и/или дихлорметилен) при температурео,в пределах 0-30 С, возможно в присутствии амина. Последующую циклизациюпромежуточного ААС ведут обработкой4-20 кратным мольным избытком БО всреде органического (СН СХ ) илн неорганического (жидкий БО,) растворителя, или их смеси при температуреот -55 до -25 С. Способ обеспечиваетповышение выхода ОТА до 73-91% из пожаробезопасных и доступных продуктов)(Н (нн(сн,),ьзо,еП р и м е р 2. Диметилэтиламмонацетоацетамид)1-сульфонат). К 80 г (0,825 моль) амидосульфоислоты, суспендированной в 500 млледяной уксусной кислоты, при охлаждении прикалывают 80 г (1,096 моль) 1 134241Изобретение относится к способу получения 6-метил,4-дигидро,2,3- оксатиазин-он,2-диоксида или его калиевой соли которые обладают слад- У5 ким вкусом и находят применение в пищевой промышленности, и к способу получения новых промежуточных продуктов - аммоний ацетоацетамид- сульфонатов.10Целью изобретения является упрощение процесса, повьппение его безопасности и повьппение выхода целевого продукта.Эта цель достигается тем, что четвертичную аммониевую соль амидосульфокислоты подвергают взаимодействию с 4-30 мол,Х-ным избытком дикетена и образующийся новый промежуточный продукт - соответствующий аммоний ацетоацетамид-Б-сульфонат обрабатывают 4-20 кратным молярным избытком серного ангидрида,1. Получение аммоний ацетоацетамид- Б-сульфонатов.25 Пример 1. о МН (нн(сн,), 1 ОТриме тиламмоний- ( ацетоацет амид- М-сульфонат),9,7 г (0,1 моль) амидосульфокислоты добавляют к раствору 12 мл (0,125 моль) триметиламина в 100 мл ледяной уксуснойкислоты и перемешивают до тех пор, пока все не растворится. Затем прикапывают 8 мл (0,104 моль).дикетена при 25-30 С при охлаждении. Спустя 16 ч после медленной добавки эфира продукт реакции осаждается и его отсасывают, выход 22 г (92 ). Температура плавления 101 С.ЯМР (ДМСО, й ): 2,2 (СН -СО); . 45 2,8 (Б-Снэ); 3,45 (-Снг).ИК-спектр (КВг): 1045, 1240, 1470,1660,-1720 см .-(н-проп -сульфон (-СН -СО мн8 (НН(Н-НН),8 2 диметилэтиламина, Когда все растворится, при охлаждении при 25-35 С добавляют 80 мл (1,038 моль) дикетена. Спустя 16 ч выпаривают и остаток растирают с ацетоном, причем 1 роисходит кристаллизация. Выход 110 г (43 .). Температура плавления 3-75 С.Иэ маточного раствора получают остаток продукта реакции в количестве 128 г (50 Х) в виде сиропа.(СРС 1 )о: 1 5 (СН ); 2 2 .(СНэ СО); 2,8 (И-Снэ)1 Зр 5 ( Снг СО)ИК-спектр (КВг): 1050, 1240, 1475, 1690. 1730 см ОЪ)Н НН Е )П р и м е р 3, Триэтиламмонийт ацетоацетамид-й-сульфонат),9,7 г (0,1 моль) амидосульфокислоты растворяют в 100 мл метиленмлорида вместе с 16 мл (0,12 моль) триэтиламина. Затем при 0 С прикапывают 8 мл (0,104 моль) дикетена. Дополнительно перемешивают в течениео, 2 ч при 0 С и 2 ч при комнатной температуре. Затем путем добавки гексана осаждают продукт реакции и остающийся сироп промывают дальнейшим количеством гексана. После высушивания в вакууме остается 27-28 г (95,7-99 ). После более продолжительного стояния сироп начинает кристаллизовываться.ЯМР (СРСЗ.э) В 1,33 (-Снэ); 2,2 (СН -СО); 3,2 (И-СН ); 3,5 (-СН -СО).ИК-спектр (чистое вещество); 1040, 1230, 1450, 1650, 1670 смАналогично примеру 3 осуществляют примеры 4-7. Результат следующии: ОЕН (НН (Н-пропил)оП р и м е р 4, Три ил)-аммоний(ацетоацетамид-И ат) . Выход 92-97 Х.ЯМР (СРС 1) о: 2,3 ); 3,6 (-Сн -СО),ИК-спектр (СН С 1, ): 1040, 1260, 1420, 1700, 1740 см .Пример 5.МН Н 9Б 1,8 35 О Триэтиламмоний- (ацетоацетамид-Бсульфонат),9,7 г (0,1 моль) амидосульфокислоты суспендируют в 100 мп ацетонаи добавляют 16 мл (0,12 моль) триэтиламина. Когда почти все растворится, при 0 С прикалывают 8 мл дикетена. После этого при перемешиванин прикомнатной температуре оставляют реагировать 9 причем все растворяется,Спустя 16 ч продукт реакции выделяютс помощью гексана в виде сиропа и путем перемешивания с гексаном его очищают, После высушивания в вакуумеостается 27-28 г сиропа (9597-993),который при стоянии медленно кристаллизуется.ЯМР (СПС 1) 8: 193 (-СН); 2,2. ОТетрабутиламмоний-(ацетоацетамидБ-сульфонат).5,5 г (0,16 моль) амидосульфокислоты в 10 мл метанола и 50 мл водысмешивают с 105 мл (0,16 моль)403-ного водного раствора тетрабутиламмонийгидроксида. Затем выпаривают досуха. Остаток растворяют в100 мл метиленхлорида и с помощьютриэтиламина доводят рн до значения9-10, После этого прикапывают 10 млдикетена. Спустя 12 ч снова устана 20вливают рн при значении 9"10 и повторяют добавление дикетена, а спустя16 ч выпаривают, причем остаток кристаллизуется. Кашицу кристаллов отсасывают и промывают этилацетатом иэФиром. Выход 34,6 г (527). Температура плавления 97-98 СЯ 11 Р (С 11 С 1,) 3; 1,33 -(СН,); 2,2(СОСН ) 9 392 (СН СО) 9 39) (СН СО) еИК-спектр (СН С 1): 890, 1040,1255, 1410 см ,30П Р и м е р 10 Триэтиламмоний-(ацетоацетамид-Бсульфонат).19,4 г (0,2 моль) амидосульфоки слоты и 15,4 мл (0,2 моль) дикетена помещают в 200 мл метиленхлоридапри 0 С. В течение 45 мин при охлаждении и перемешиванни прикалывают29 мп (0,21 моль) триэтнламина. За тем дополнительно перемешивают в теочение 30 мин при О С и после этогореакционную смесь оставляют стоятьпри комнатной температуре в течениеночи. После выпаривания растворите ля и высушивания в вакууме продуктреакции получают в виде сиропа. Кристаллизацию осуществляют из ацетона.Выход 53-56 г (94-993). Температураплавления 55-58 С.551342418 3. р и О О+н,р опропил),Д П р и м е р 11,щ нр ЕпБО3Триэтиламмоний-(ацетоацетамид-И- -сульфонат).19,4 г (0,2 моль) амидосульФокислоты, 15,4 мл (0,2 моль) дикетена и 1,14 мл (0,02 моль) ледяной уксусной кислоты помещают при 0 С в 100 мл метиленхлорида. В течение 45 мин при охлаждении и перемешивании прикапывают 29 мл (0,21 моль) триэтиламина. Затем дополнительно перемешивают при 0 С в течение 30 мин и после этого реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток промывают диэтиловым эФиром и затем высушивают в вакууме. Кристаллизация осуществляется иэ ацетона. Выход 52-55 г (92-97,57). ТемО пература плавления 55-58 С,ЯМР (СБСЕ.) 3 ; 1933 (-Снз); 2 р 2 (СН -СО); 3,5 (СН -СО).И( (чистый продукт): 1040, 1230, 1450, 1670 см . П р и м е р 12, 0 Н йи(си,),с,н,1 РО 0 О ДиметилФениламмоний-(ацетоацетамид-Б-сульФонат).К 9,7 г (100 ммоль) амидосульФокислоты в 100 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 15,1 мл (120 ммоль) Б,Б-диметиланилина и перемешивают до тех пор, пока все не растворится, Затем добавляют 8 мл (04 ммоль) дикетена, а спустя 16 ч к раствору добавляют еще один раз 2 мл дикетена. Когда дикетен исчезнет раствор концентрируют и продукт осаждают путем растирания с зФиром. Выход 88-92%,ЯМР (СЭС 3. ) О : 2,2 ( СОСН ); 3,5 (-СН -СО).ИК (СНСХ): 1040, 1250, 1430,1700, 1740 см 6 Аммоний(ацетоацетамид-И-сульфонат). К суспензии 11,4 г (100 ммоль) аммонийамидосульфоната в 100 мл ледяной уксусной кислоты при хорошем перемешивании добавляют 10 мл дикетена и 1 мл пиридина. Спустя 17 ч целевой продукт отсасывают. Выход 17. г (86%). Разложение происходит, начиная примерно с 125 С. П р и м е р 14, ОО+ Юн Н р (изопропил0 О 15Диизопропиламмоний-(ацетоацетамид- И-сульфонат),19,4 г (0,2 моль) амидосульФокислоты в 200 мл СН С 1 нейтрализуют .28 мл (0,2 моль) диизопропиламина. После добавки 0,81 мл (10 ммоль) пи 0 ридина при 0 С прикапывают 15,4 мл (0,2 моль) дикетена. Затем дополни тельно перемешивают 30 мин при 0 С и после этого реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя и высушивания в вакууме получают продукт реакции в виде раствора 45-48 г (80-85%).ИК (чистый продукт): 1040, 1280, 1450, 1670 смП р и м е р 15. дЪН Н И - третбутил 1 ЯЗО Третбутиламмоний- ( ацетоацетамид 40 И-сульФонат).19,4 г (0,2 моль) амидосульФокислоты в 100 мл ДМФ нейтрализуют 21 мл(0,2 моль) дикетена. Затем дополнительно перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Для обработки продукт реакции осаждают с помощью50 500 мл диэтилового эФира. Для очистки сироп растирают с ацетоном, Выход 42 г (83%)..ИК (чистое вещество): 1035,1230, 1450, 1670 см .11 Получение б-метил,4-дигидро 1,2,3,-оксатиазин-он,2-диоксида или его калиевых солей,П р и м е р 16. К 8 мл (200 ммоль)жидкого БО в 100 мл СНо.С 1 р при7 13424 -30 С и при хорошем перемешивании в течение 60 мин прикапывают 12,7 г (50 ммоль) диметилэтиламмоний(ацетоацетамид-И-сульфоната) в 110 мл метиленхлорида, Спустя 30 мин к раствору добавляют 50 мп этилацетата и 50 г льда. Органическую фазу отделяют,а водную еще два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы после высушивания 10 над сульфатом натрия концентрируют и растворяют в метаноле. При нейтрализации раствора с помощью глетанольного раствора КОН выпадает калиевая соль Ь-метил,4-дигидро,2,3-оксатиазин-он,2-диоксида. Выход 7,3 г (737,).П р и м е р 17. К 8 мл (200 ммоль) жидкого БО в 50 мл БО при -30 С при хорошем перемешивании в течение 20 60 мин прикапывают 12,7 г (50 ммоль) диметилэтиламмоний-(ацетоацетамид- Б-сульфоната) в 110 мл СНС 1 . Спустя 30 мин после выпаривания БО к раствору добавляют 50 мл этилацетата 25 и .50 г льда. Органическую фазу отделяют, а водную еще дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы после высушивания над сульфатом натрия концентрируют 30 и растворяют в метаноле. При нейтрализации раствора с помощью метанольного раствора КОН выпадает калиевая соль б-метил,4-дигидро,2,3-оксатиазин-он,2-диоксида. Выход 8,3 г (837.).П р и м е р 18. К 12 мп (300 ммоль жидкого БОэ в 100 мл СНС 1 прио-30 С и при хорошем перемешивании в течение ЬО мин прикапывают 12,7 г 40 (50 ммоль) диметилэтиламмоний(ацетоацетамид-Б-сульфоната) в 110 мл СН С 3 Спустя 30 мин к раствору добавляют 50 мл этилацетата и 50 г льда. Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы после высушивания над сульфатом натрия концентрируют и растворяют в метаноле, При нейтрализации 50 раствора с помощью метанольного раствора КОН осаждается калиевая соль б-метил,4-дигидро,2,3-оксатиазин-он,2-диоксида. Выход 7,6 г (76%),П р и м е р 19. К 4 мл ( 100 ммоль ) жидО кого БО в 100 мл СН 01 при -30 С при хорошем перемешивании в течение 20 мин прикапывают 4,24 г (16,7 ммоль) диметилпывают 4,24 г (16,6 ммоль) диметилэтил 8 8этиламмоний-(ацетоапетамид-й-сульфоната) в 35 мл СН С 1. После этого к раствору добавляют 4 мл (100 ммоль) БО, после чего снова в течение 20 мин при хорошем перемешивании при -30 С прикалывают 4,24 г (167 ммоль) диметилэтиламмоний-(ацетоацетамид-И- сульфоната) в 35 мл СНС 1 . Затем повторяют добавление 4 мл (100 ммоль)ОБО, после чего при -30 С и хорошем перемешивании в течение 20 мин прикапывают 4,24 г (1 б,б ммоль) диметилэтиламмоний(ацетоацетамид-И-сульфоната) в 35 мл СН С 1. Спустя 20 мин раствор обрабатывают аналогично примеру 1 Ь. Выход 8,7 г (87%). П р и м е р 20. К 2,4 мл (60 ммоль)БОз в 100 мл СН.С 1 при -25 С и прихорошем перемешивании в течение60 мин прикапывают 12,7 г (50 ммоль)диметилэтиламмоний-(ацетоацетамид-Бсульфоната) в 110 мл СНС 1 , Одновременно спустя 12, 24, 34 и 48 мин(смотря по обстоятельствам) добавляют по 2,4 мл (60 ммоль) БО. А затейспустя 20 мин раствор обрабатываютаналогично примеру 16. Выход 8,8 г(88%),П р и м е р 21, Поступают аналогично примеру 20, но сначала берут2,4 мл (60 ммоль) БО 9 в 50 мл БО,Выход 8,8 г (887).П р и м е р 22. 12,8 г (160 ммоль)твердого БОэ растворяют в 150 мп метиленхлорида, После охлаждения раст. ьвора до -45 - -55 С в течение 60 минпрчкапывают 8,4 г (,26 ммоль) трипропиламмоний (ацетоацетамид-Б-сульфоната) в 25 мл метиленхлорида, Спустя4 ч при -45 - -55 С обрабатывают аналогично примеру 16. Выход 2,8 г (54%).П р и м е р 23. К 20 мл (500 ммоль)жидкого БО в 500 мл метиленхлоридао,при -30 С и при хорошем перемешивании прикапывают 125 мл раствора триэтиламмоний-(ацетоацетамид-И-сульфоната) (0,1 моль, СН С 1 ) в течение60 мин, Спустя следующие 60 мин прио-30 С раствор обрабатывают по примеру 16. Выход 17,1 г (85%),П р и м е р 24. 125 мл растворатриэтиламмоний-(ацетоацетамид-И-сульфоната) (0,1 моль, метиленхлорид)вносят в 250 мл метиленхлорида прио(ацетоацетамид-И-сульфоната)(0, моль,метиленхлорид). В отрезки временипо 12 мин добавляют следующие четырепорции по 4,8 мл (120 ммоль) жидкогооБО, Через 60 мин при -25 С обрабатывают аналогично примеру 16, Выход18,3 г (91%).П р и м е р 26, 50 мл метиленхлорида помещают в реакционный сосудопри -30 С. При хорошем охлаждениии перемешивании одновременно и равномерно в течение 30 мин прикапываютраствор 28,1 г (0,1 моль) триэтиламмоний-(ацетоацетамид-сульфоната)в 50 мл метиленхлорица и 24 мл жидкого БО в 50 мл метиленхлорида, Спустяоследующие 30 мин при -25 - -30 С, притакой же температуре осторожно прикапывают 110 мл воды, Затем отгоняютметиленхлорид и продукт реакции экстрагируют 80 мл изобутилацетата. Органическую Фазу затем смешивают с 20 млводы и при хорошем перемешивании спомощью 4 н. раствора КОН устанавливают значение рН 0,84-0.87 (рН - метр,стеклянные электроды: Ингольд 405-60 д 7). После отделения и экстракцииводной Фазы с помощью 20 мл изобутилацетата к объединенным изобутилацетатным фазам добавляют 15 мл воды ипри перемешивании нейтрализуют с помощью 4 н. раствора КОН до рН 5-7.Частично выпавшую в осадок калиевую40соль отсасывают и затем объединяют сводной фазой Фильтрата. Выпариваниеводы в вакууме дает 18,1 г (90 )сладкого вещества.1П р и м е р 27. 50 мл СНС 3. пред варительно помещают (в реакционныйососуд) при -30 С. Затем одновременно и равномерно добавляют раствор 28,1 г (0,1 моль) триэтиламмоний(ацетоацетамид-М сульфоната) в 50 мл 50 СН,гС 1 и 24 мл жидкого БО в 50 мл метиленхлорида при интенсивном охлаждении (изопропанол/сухой лед). Немедленная обработка аналогично примеру 26 (экстракционное средство, изопропилацетат) дает 17,9 г (89 ) сладкого вещества.П р и м е р 28. 12,4 мл 60 .-ного олеума (200 ммоль БОэ) предваритель 8Оно вносят в 200 мл метиленхлоридаопри -25 С, В течение 30 мин прикапывают 62,5 мл раствора триэтиламмоний (ацетоацетамид-Б-сульфоната) (50 ммоль, метиленхлорид), Спустяо следующие 60 мин при -25 С обрабатывают аналогично примеру 16. Выход 4,7 (47%).П р и м е р 29. 200 мл коллидинаопри -30 С осторожно смешивают с 8 мл (200 ммоль) жидкого БО . Затем добавляют 16,2 г (50 ммоль) трипропиламмоний(ацетоацетамид-Б-сульфоната) и реакционную смесь нагревают примероно при 100 С в течение 20 ч. Большую часть коллидина затем отгоняют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате, После подкисления с помощью серной кислоты водную Фазу хорошо .экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в метаноле и нейтрализуют с помощью метанольного раствора гидроксида калия. Выделившееся сладкое вещества отсасывают и высушивают, Выход 2,2 г (22 ) .Сравнительный пример,35,42 г (250 ммоль) РО помещают в 250 мл СНС 1. При -25 С в течение 60 мин прикапывают 62,5 мл раствора триэтиламмоний-(ацетоацетамидЯ-сульфоната) в метиленхлориде с содержанием сульфоната 0,05 моль. Спустя слеодующие 60 мин при -25 С раствор обрабатывают аналогично примеру 16, В продукте реакции с помощью тонкослойной хроматографии нельзя обнаружить следов б-метил,4-дигидро,2,3-оксатиазин-он,2-диоксида, соответственно его калиевой соли.Формула изобретения1. Способ получения б-метил,4- дигидро,2,3-оксатиазин-он,2- диоксида или его калиевой соли взаимодействием производного амидосульфокислоты с ацетоацетилирующим средством в среде растворителя, такого как ледяная уксусная кислота, метиленхлорид или диметилформамид, илио их смеси при температуре от 0 до 30 С, в случае необходимости в присутствии амина в качестве катализатора с последующей циклизацией образующегося ацетоацетамидного производного в среде инертного растворителя и выде